Nat Rev Immunol综述: 抗氧化剂血红素加氧酶1对炎症的调节
背景：
血红素加氧酶1 (HO-1)是一种负责血红素分解的诱导酶，主要被认为是一种抗氧化剂，长期以来一直被免疫学家所忽视。然而，过去20年的研究表明，HO-1还具有许多抗炎特性。这些新出现的免疫调节功能使HO-1成为治疗高水平慢性炎症疾病的一个有吸引力的靶点。
简介：
2021年1月29日，来自爱尔兰都柏林三一学院生物化学与免疫学院的Nicole K. Campbell教授课题组在Nat Rev Immunol（IF: 40.358）杂志上发表题为“Regulation of inflammation by the antioxidant haem oxygenase 1”的综述[1]。本文就HO-1在铁代谢和抗氧化防御中的作用及调控其表达的因素作一综述。作者讨论了HO-1诱导对特异性免疫细胞群的影响，并为伴随血红素分解代谢的免疫调节提供了新的见解，包括其与免疫代谢的关系。此外，作者强调了HO-1诱导治疗慢性炎症和自身免疫性疾病的潜力，以及尝试将这些疗法应用于临床时面临的问题。最后，作者研究了一些替代的、更安全的策略，这些策略正在研究中，以利用HO-1的治疗潜力，包括使用植物化学物质，新的HO-1诱导剂和基于一氧化碳的疗法。
主要结果：
HO-1表达的调控。
HO-1可在多种不同的应激刺激下上调，包括各种促氧化剂和促炎症介质。鉴于HO-1的保护性、抗氧化和抗炎特性，了解HO-1在不同环境和不同细胞类型下的表达是如何被控制的一直是大量研究的主题。HO-1的多因子调节为其在免疫细胞和炎症疾病中的功能提供了重要的背景，以及一些正在研究的目标因子调节HO-1系统的治疗方法。
HO-1的表达在很大程度上受氧化还原敏感的转录因子核因子红细胞2相关因子2 (NRF2;由NFE2L2编码)，它与许多抗氧化基因的启动子区抗氧化反应元件(ARE)结合，包括HMOX1。虽然NRF2和BACH1是HO-1的主要调节因子，其他转录因子也被描述调节HO-1的表达，如缺氧诱导因子1α (HIF1α)和各种小MAF蛋白二聚体。虽然HO-1的表达存在多种转录调控因子，但许多HO-1诱导剂并不与转录因子直接相互作用，而是通过中间信号通路激活它们。与细胞应激反应相关的蛋白激酶途径参与了HO-1表达的调节。
图1：HO-1和血红素分解代谢
HO-1对免疫应答的调节作用。
虽然HO-1在应激条件下可被大多数细胞类型上调，但它在免疫细胞的调节中起着重要作用。HO-1具有明显的抗炎特性，在炎症过程中HO-1的表达往往上调。本部分，将回顾HO-1对关键免疫细胞亚群的调节，以及HO-1系统与免疫代谢之间交叉调节的最新证据。
HO-1对巨噬细胞的调控。
HO-1在铁循环巨噬细胞中尤为重要，在稳态下高表达HO-1来分解血红素。然而，HO-1也在其他巨噬细胞群中发挥重要的免疫调节作用。HO-1来源的CO在体内和体外均能促进巨噬细胞从髓系祖细胞分化。此外，许多报告表明HO-1的表达促进巨噬细胞向抗炎M2-样巨噬细胞表型极化。虽然HO-1与M2样巨噬细胞极化有关，但其表达也在M1样或促炎巨噬细胞亚型中被描述。
HO-1对树突状细胞的调控。
与巨噬细胞不同的是，HO-1通常会在促炎信号和细胞应激时上调，而HO-1在体内和体外均由未成熟的树突状细胞(DC)组成性表达，并在DC成熟时下调。抑制DCs HO-1的减少他们的吞噬能力,增强共刺激分子的表达,增加生产等促炎细胞因子IL-12和IL-23,导致更大的激活和极化的T细胞对炎症子集等辅助T 1细胞(TH1细胞)和TH17细胞。
HO-1对T细胞的调控。
HO-1在髓细胞中与免疫调节密切相关，但其在T细胞生物学中的作用却鲜为人知。在没有DCs或其他抗原呈递细胞的情况下，许多使用体外T细胞模型的研究报告称，T细胞表达HO-1可促进Treg细胞，并抑制TH17细胞分化和T细胞增殖。此外，有报道称HO-1可以通过直接与STAT3结合抑制T H17细胞的分化，无论是在体外还是在体内的气道炎症模型中。
HO-1对免疫代谢的调节。
最后，有证据表明HO-1系统和细胞代谢之间的相互作用可能有助于HO-1对免疫细胞的调节。现在人们认识到，免疫细胞的代谢活性支持它们的分化和功能，不同的生物能量途径支持不同的免疫编程模式，这些模式都是细胞特异性和环境特异性的。虽然已知HO-1通过其在血红素/铁代谢和氧化还原稳态中的作用来调节细胞生物能学，但其与免疫细胞代谢的关系直到最近才开始被探索。
图2：HO-1表达的调控
HO-1与疾病。
鉴于其广泛的抗氧化和抗炎特性，HO-1及其产物与炎症性疾病的有益结果相关也就不足为奇了。研究表明，导致HO-1表达增加的HMOX1基因多态性对有害炎症有保护作用，而导致HMOX1转录受损的基因多态性与疾病风险增加有关，如动脉粥样硬化。例如，在HMOX1基因启动子中存在的长等位基因(GT)n微卫星多态性导致HO-1表达降低，使其易患包括风湿性关节炎和慢性阻塞性肺病(COPD)在内的疾病。然而，导致HO-1表达增加的短等位基因在这些疾病中提供保护。此外，HO-1系统的调控已被广泛研究作为一种新的治疗策略在各种临床前疾病模型，HO-1及其产物对炎性疾病和自身免疫性疾病的治疗最有希望。
图3：HO-1系统的免疫调节
HO-1的治疗调节。
尽管有大量证据支持调节HO-1系统作为一种以损伤性炎症或氧化应激为特征的疾病的治疗，但基于HO-1治疗的临床实施面临许多挑战。传统的HO-1诱导剂主要是金属卟啉，它们能显著上调HO-1的表达，但也存在严重的毒性问题，因此不适合临床使用。此外，HO-1反应产物如一氧化碳或线性四吡咯的临床给药也受到毒性和生物利用度问题的限制。因此，对于目前可用的HO-1诱导剂和反应产物，亟需找到更安全、更耐受性更好的替代品。在接下来的讨论中，将重点介绍一些最有希望的候选药物。
植物化学物质。
许多植物来源的化合物(植物化学物质)通常被用作膳食和健康补充剂，并作为抗氧化剂和抗炎剂被广泛研究。由于它们的自然发生和经常使用，提示低毒性，许多正在被探索作为潜在的疾病修饰药物，并有一些报道上调HO-1。尽管大量的临床前研究支持使用植物化学物质作为消炎药和HO-1诱导剂的替代，但大部分研究在其对人类疾病的适用性方面有限。例如，许多植物化学物质口服生物利用度低，或在进入体循环之前被消化和代谢成不同的结合物。然而，两项研究多酚和HO-1诱导剂姜黄素治疗银屑病的小患者试验均报告，使用生物利用度增加的口服制剂可降低疾病评分。
现有的药物。
一些现有的治疗炎症的药物已经被报道激活NRF2和/或上调HO-1。如前所述，DMF，一种被许可用于治疗银屑病和多发性硬化症的药物，其疗效可能部分归因于NRF2的激活和HO-1的诱导。在TNBS诱导的模型中，5-ASA可增加结肠血红素加氧酶活性和HO-1的表达，降低结肠炎症，抑制HO-1可使其抗结肠炎作用消失。
CO-为基础的疗法。
共释放分子(CORMs)是一种共载体化合物，旨在将CO控释到目标组织，作为CO气体吸入的替代。两种候选CORM，CORMA1和CORM3已被报道上调HO-1，并在各种炎症模型中提供保护。
新型诱导物。
最近，人们对发现新的HO-1诱导剂很感兴趣，因为这些诱导剂可能具有抗炎治疗的潜力。据报道，Itaconate是一种内源性代谢物，可通过修饰KEAP1上的半胱氨酸残基激活NRF2，诱导HO-1下游表达，减轻小鼠和人类免疫细胞的炎症反应。在一个银屑病小鼠模型中，Itaconate还可以减轻疾病的严重程度，并通过系统性红斑狼疮患者的NRF2激活限制促炎细胞因子的产生。另一种新的NRF2激活因子KI-696已经显示出对COPD的治疗潜力。该化合物特异性地抑制KEAP1的NRF2相互作用，导致NRF2的激活和NRF2调控基因的上调，包括HMOX1。
结论和展望：
血红素加氧酶系统是细菌、植物和动物共同的铁代谢的一个古老的分支，长期以来被免疫学家忽视，认为它是一种常规的生化途径，几乎没有临床意义。然而，在过去20年的研究中，由于血红素在调节氧化应激、免疫功能和细胞代谢方面的不同作用已变得明显，人们对其分解代谢重新产生了兴趣。应激诱导同工酶HO-1在多种自身免疫性疾病和炎症模型中具有保护作用，是一个可行的临床靶点。由于缺乏临床适用的HO-1诱导剂和反应产物，HO-1治疗潜力的开发仍然受到限制。因此，进一步研究新的或替代HO-1调节剂，以及利用现有药物作为HO-1诱导剂的潜力，都是值得研究的。此外，围绕HO-1的免疫调节作用及其应用的一些悬而未决的问题需要探索。毫无疑问，未来的研究将发现这种多功能酶与氧化还原、免疫和代谢信号传导的复杂网络之间的其他联系，并进一步提高其作为重要免疫调节剂的声誉。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41577-020-00491-x
参考文献：
[1] Campbell NK, Fitzgerald HK, Dunne A. Regulation of inflammation by the antioxidant haem oxygenase 1. Nat Rev Immunol. 2021 Jan 29. doi: 10.1038/s41577-020-00491-x. Epub ahead of print. PMID: 33514947.