膜性肾病预防性抗凝的 3 大争议问题

静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）是肾病综合征常见并发症之一，其中以肾静脉血栓最为常见，发生率 10%-50%，此外肺血管、下肢静脉、冠状血管和脑血管血栓和栓塞也并不少见，是直接影响肾病综合征治疗效果和预后的重要原因。

膜性肾病是成人肾病综合征最常见的病理类型之一，且近年来呈增长趋势。2012 年中国学者在《Thrombosis Research》杂志发表的一项前瞻性研究显示，表现为肾病综合征的膜性肾病患者深静脉血栓栓塞的发病率为 36%，深静脉血栓发生率为 33%，肺栓塞发生率为 17%。

因此，针对肾病综合征尤其是膜性肾病患者的抗凝治疗十分重要。但现实是，围绕膜性肾病的抗凝治疗尤其是无血栓形成证据的膜性肾病的抗凝治疗仍有许多争议，例如何时启动抗凝治疗，选择哪种抗凝药物，需要抗凝治疗多久，如何平衡抗凝和出血等等。

是否需要预防性抗凝

对于有明确证据证明发生血栓栓塞的膜性肾病患者，抗凝治疗与非肾病患者相似，应立即开始抗凝，推荐采用肝素或低分子肝素联合口服华法林的序贯治疗，在血栓事件发生后立即开始进行 1 个月的肝素或低分子肝素治疗，然后再进行 6 个月的华法林治疗，华法林的剂量为维持国际标准化比值 （INR）2.0～3.0。

预防血栓复发的抗凝治疗应持续到肾病状态的缓解。

但对于尚无血栓形成证据的患者，目前尚缺乏预防性抗凝治疗的获益及风险对比的大样本前瞻性临床研究。虽然一些研究发现预防性抗凝治疗可使 VTE 的发生率降低，但也有一些学者认为，预防性抗凝可能将使更多的患者暴露于出血风险下。

预防性抗凝的时机

目前认为低血清白蛋白是膜性肾病患者发生 VTE 的危险因素之一，因此 2012 年 KDIGO 指南建议膜性肾病患者在 ALB<25 g/L 及有额外的血栓形成风险时，可考虑预防性口服华法林进行抗凝治疗，证据等级 2C。第九版《内科学》也提到 「 一般认为，当血浆白蛋白低于 20 g/L 时，提示存在高凝状态，即应开始预防性抗凝 」。

2020 年 KDIGO 指南提出，肾病综合征的膜性肾病患者的预防性抗凝治疗应基于对血栓性事件和出血性并发症风险的评估（见下图）。

综合分析，临床上血清白蛋白水平是决定预防性抗凝启动的重要参考指标，但在决定是否开始抗凝时，临床医师应结合患者的个体情况及选用抗凝药的出血风险。

从对患者抗凝治疗出血风险的评估开始，对于确定为低出血风险或中等出血风险的患者，再结合不同白蛋白水平的获益-风险比进行决策，从而获得预防性抗凝的最大获益。

预防性抗凝的药物选择

临床可以见到的膜性肾病患者抗凝药物为肝素、低分子肝素、华法林、以及新型口服抗凝剂（达比加群酯、利伐沙班）等。

1. 肝素

肝素的抗凝作用需要足够水平的血清抗凝血酶 AT-Ⅲ实现，但膜性肾病的大量蛋白尿可致血清抗凝血酶 AT-Ⅲ循环水平降低，肝素介导的凝血酶抑制作用减弱，肝素敏感性降低。而且肝素也易引起出血及继发性血小板减少，现临床已较少应用。

低分子肝素是由普通肝素解聚而成的一类分子量较低的肝素的总称，具有更长的半衰期、更好的生物利用度，且出血风险较低；而且低分子肝素还可通过缓解膜性肾病患者肾小球内高凝状态，避免其肾损伤。

此外，低分子肝素带有负电荷，可修复肾小球基底膜，防止尿蛋白漏出。但单用低分子肝素抗凝效果是否理想现有研究结论并不一致。

2. 华法林

华法林是为 KDIGO 指南推荐预防膜性肾病血栓形成的抗凝药。Lee 等运用 Markov 决策树模型对特发性膜性肾病患者进行预防性口服华法林抗凝治疗的获益风险（出血风险） 进行分析，结果发现血清白蛋白水平从＜3 g/dl 降至＜2 g/dl 时获益风险比从 4.5：1 升至 13：1。

中度出血风险的患者当白蛋白＜ 2 g/dl 时其获益较大，而对高出血风险的患者而言不论其白蛋白水平如何，均不能明显获益。因应用华法林预防性抗凝时需频繁地监测 INR，需要患者很强的依从性，这也导致目前我国华法林的使用率并不高。

3. 新型口服抗凝剂

目前关于新型抗凝药在肾病综合征中的研究多是用于治疗有血栓明确证据的患者；对于确诊 VTE 的患者，美国胸科医师协会建议予以新型口服抗凝药（ 如达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班）等抗凝治疗优于维生素 K 拮抗剂如华法林，后者又优于低分子肝素。

在预防性抗凝尤其是膜性肾病患者的预防性抗凝治疗方面，新型抗凝剂尚缺乏有力证据，但对于低分子肝素和华法林效果不佳或不能耐受等情况下，新型口服抗凝剂不失为一种替代方案。

策划 | 静姝

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参考资料：

[1]Li S J ,  Guo J Z ,  Zuo K , et al. Thromboembolic complications in membranous nephropathy patients with nephrotic syndrome-a prospective study[J]. Thrombosis Research, 2012, 130(3):501-505.

[2] 胡杰, 杨洁, 孙脊峰. 膜性肾病凝血紊乱机制及治疗进展 [J]. 军事医学研究（英文）, 2019, 44(3).

[3] Onishi A ,  Inoue M ,  Imai T , et al. Nephrotic Syndrome Complicated with Deep Venous Thrombosis in the Upper Extremities[J]. Case Rep Nephrol Dial, 2015:1-5.

[4] 夏钰晰, 常莉, 孟思妤, 等. 膜性肾病抗凝治疗研究进展 [J]. 创伤与急危重病医学, 2019(4):260-262.

[5] 鲁春蕾, 刘昌华. 特发性膜性肾病并发静脉血栓栓塞症的研究进展 [J]. 中华肾病研究电子杂志, 2020, 09(05):220-223.

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