肥胖症被世卫组织划定为十大慢性病之一，甚至可能发展成为 21 世纪的头号杀手。这是一种由多种因素引发的慢性代谢性疾病，通常表现为体内脂肪积聚过多或脂肪分布异常。一般来说，体重指数 (BMI) > 30 kg/m2 就会被定义为肥胖。肥胖症可能会引发心脑血管疾病、糖尿病、脂肪肝和血脂异常等并发症，甚至会提高癌症的发病率、缩短预期寿命。全球每年至少 280 万死于肥胖或者相关并发症。世卫组织曾一度发出警告，超重和肥胖是全球引发死亡的第五大风险。自 1975 年以来，全球肥胖流行率增长了约 3 倍，肥胖人数仍然在持续增长。根据《2020 世界卫生统计报告》，到 2030 年，全球将有超过 10 亿人患有肥胖症。尽管患者人数不断上升，但愿意接受药物治疗的患者只占到总患者人数的不到 1%。按照此比例，预计 2022 年全球肥胖症市场将达到 34.4 亿美元。如果肥胖症患者用药比例增加的话，肥胖症疗法的需求会更加旺盛。目前，肥胖症的主要治疗手段包括内科治疗、药物、外科手术三种。内科治疗只对于轻症肥胖症有效，包括控制饮食和锻炼，药物对于轻中症肥胖症有一定的疗效。今年 6 月，诺和诺德 GLP-1 激动剂司美格鲁肽 (semaglutide）获 FDA 批准用于治疗肥胖症。该药被称为迄今为止获批上市最有效的减肥药，据悉这款药能使体重减轻 15%，此前从未有肥胖症疗法达到这一疗效。而胃旁路手术、袖状胃手术等微创外科手术则是重度肥胖症的有效方法，同时也是目前治疗肥胖症的主流方式。在国内，面对人口超重及肥胖检出率不断增加的态势下，目前获批用于治疗肥胖症的药物只有奥利司他，且国内奥利司他制剂均为国产仿制药，存在巨大的未满足的临床需求。目前，产学研各界对于肥胖症的治疗进行了哪些探索？肥胖症治疗还存在哪些挑战？过去 50 年间，肥胖症变得愈发普遍，科学家对于治疗肥胖症的脚步也从未停下来。下丘脑在人类食物摄入和新陈代谢中扮演着重要的角色，因此，也被视为治疗肥胖症的靶向区域。研究人员发现 α- 促黑素细胞激素 (α-MSH) 水平的提高会减少脯氨酸羧肽酶（PRCP）含量，从而减轻体重，达到减肥目的。研究人员还通过抑制库普弗细胞（Kupffer cell）达到了减轻体重的目的，他们认为抑制库普弗细胞可能是逆转代谢紊乱的一种可靠方法。GIP 和 GLP-1 绝对算得上糖尿病和减肥领域最火热的靶点。GLP-1 分泌不足是导致肥胖的生理学机制之一，GLP-1 受体激动剂具有多重降糖机制，同时还可以抑制中枢食欲、延缓胃排空，产生减肥功效。GLP-1 类药物也是糖尿病和减肥领域最闪耀的药物之一。肠道微生物群也被发现可以作为治疗肥胖症的重要靶点之一。全球著名肠道菌群研究专家、美国科学院、医学院双院士 Jeffrey Gordon 多年来一直在专注于揭示肠道微生物对代谢及营养状况的影响，尤其是针对肥胖症和营养不良，他们发现肠道菌群失调与营养不良、肥胖症、糖尿病等疾病密切相关。2020 年 12 月，美国华盛顿大学医学院的研究人员发现了一种导致肥胖的关键机制，即脂肪细胞向巨噬细胞的线粒体转移受损，这破坏了机体正常的能量稳态。这一发现表明靶向调控细胞间线粒体转移有望成为改善代谢性疾病的全新治疗策略。认知行为疗法 (CBT) 是一种干预疗法，其通过改善不良的生活习惯，养成健康饮食和运动习惯，从而达到减重效果的方法。20 世纪 60 年代，由美国临床心理学家 A.T.Beck 提出，起初是针对抑郁症、焦虑症等患者，随后渐渐开始应用于肥胖症治疗中。今年 5 月，圣保罗联邦大学肥胖研究小组的科研人员在最新研究中指出，跨学科和认知行为疗法计划比体育锻炼，教育和健康计划更有效。微创外科手术是当前肥胖症治疗的主流方式，包括腹腔镜缩胃术、胃旁路术、胃绑带术、胃绕道术、胃水球等。对于重度肥胖症患者而言，手术治疗重度或病态肥胖症的疗效接近 100%。今年 5 月，新加坡国立大学卫生系统阿西姆・沙比尔团队发表一项研究，研究显示，减肥手术可显著降低肥胖症患者的死亡率并延长预期寿命。10 款上市，超 30 款在研，GLP-1 持续火热现阶段，全球共获批上市大约 10 款肥胖症疗法。上市后撤市的药物包括西布曲明、利莫那班、芬佛拉明、苯丙醇胺等。据不完全统计，全球共有 35 款用于治疗肥胖症的在研管线，其中大多数处于临床 I-II 期。具体来说，FDA 批准的治疗肥胖症药物主要有环丙甲羟二羟吗啡酮（纳曲酮）/ 安非他酮、氯卡色林、芬特明 / 托吡酯、奥利司他、利拉鲁肽、马吲哚（已退市）和盐酸甲基苯丙胺（已退市）。但目前在我国，有肥胖症治疗适应证且获得国家药监局批准的药物只有奥利司他，市场存在巨大空白。中枢抑制食欲药物：神经生物学的研究证明，调节食欲的大脑中枢，例如下丘脑，实际受到 “饱” 信号和 “饿” 信号的双重控制，从而能够根据身体能量水平精巧地调节食欲。
但基于 “中枢抑制” 机制的上市药物表现不尽如人意。利莫那班和西布曲明这两款长效减肥药，已被停用、被全球撤市，因为会增加精神和血管疾病风险。安非拉酮作为口服厌食药，获 FDA 批准应用于肥胖症短期治疗，但肥胖症各大治疗指南均不推荐使用该药。其他中枢抑制食欲的在研候选药前途 “尚未明朗”，包括 5-HT2C 受体激动剂、黑色素浓集激素受体 1（MCHR1）拮抗剂等一系列新药，作为减肥药物已进入临床试验阶段，但均无大样本研究。作用于外周组织的药物：这类药物针对两方面的靶点，作用于胃肠道减少脂肪吸收脂肪酶抑制剂和钠 - 葡萄糖共转运体；以及作用于脂肪组织，减少其脂肪合成，促进脂肪水解。
这类药物中，奥利司他（Orlistat）是目前市场上唯一的长效减肥药物。二代药物赛利司他（Cetilistat）是新型的亲脂性苯并噁嗪酮衍生物，已于 2013 年被 FDA 批准，国内尚未上市。钠 - 葡萄糖共转运体（SGLTs）能使葡萄糖逆浓度梯度的主动运输同时伴随着 Na + 顺其浓度梯度向下转运，有两个亚型：SGLT1 和 SGLT2，后者更适合成为治疗的靶点，SGLT2 抑制剂是目前糖尿病治疗药物发展的新方向。调节食欲的胃肠激素：肠降血糖素是一类由肠道产生的、与其他激素协同作用的、能增强葡萄糖刺激的胰岛素释放作用的激素家族，部分肠降血糖素会影响摄食，如胰高血糖素样肽 1（GLP-1）和胃泌素调节素（OXM）等。
GLP-1 类似物 Exenatide、Liraglutide 作为 2 型糖尿病治疗药物已相继上市，除了良好的血糖控制作用，在 2 型糖尿病患者中使用后，体重有不同程度的减轻。此外，胰淀粉样多肽（Amylin）为胰岛 β 细胞分泌，其类似物 pramlintide 已作为糖尿病胰岛素治疗的附属治疗药物于 2005 年在美国上市。除了能改善血糖、减少胰岛素用量，pramlintide 能适当的减少体重，且未发现有血压改变、餐后低血糖现象。近年来，针对肥胖症新的疗法也不断涌现、新的研发管线不断建立。例如，再生元精确靶向预防肥胖的基因 GPR75，开发治疗肥胖的新疗法。华盛顿大学医学院 Guilak 博士的研究团队开发了一款基于 AAV 的基因疗法（AAV-FST），希望在将来能够帮助肥胖性关节炎（OA）患者，预防高脂饮食（HFD）的肥胖和炎症。2020 年 2 月，哈佛遗传学大牛 George Church 博士和 Guilak 博士共同成立了一家生物技术初创公司 Rejuvenate Bio，宣布开发针对肥胖、II 型糖尿病、肾衰竭和心力衰竭的基因疗法。更前沿的是数字疗法，Noom、Omada、Livongo、Lark、Voluntis 和 Digbi Health 等数字医疗公司正在开发治疗肥胖症和糖尿病的数字疗法。然而，真正治疗肥胖症还面临诸多挑战，归纳起来，主要有以下几点：可选择疗法少。至今，世界范围内被批准上市的减肥药物、医疗器械和其他疗法加起来的数量，甚至还不如治疗感冒、过敏、消化不良、便秘等一般疾病的药物多。副作用大，长期服用会产生耐药性。例如，已上市药物中枢小分子药物，选择性较差，副作用和疗效不成比例，导致市场渗透率极低。治疗周期长，花费较高，存在一定的复发率。肥胖治疗需要长期维持且可能伴随着反弹，预期和治疗效果的落差可能导致患者过早放弃，而很可能因为肥胖并发症而就医。疗法单一，难以保障药效。遗传因素、环境因素和个体差异等，共同构成了导致肥胖的 “网络”，而单一疗法容易忽视饮食、运动、心理状态对肥胖的影响，难以达到理想治疗效果。
