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降糖药物的安全性是糖尿病治疗关注的要点之一，尤其是对糖尿病合并慢性肾脏病（CKD）患者，优选的药物期待更多中国人群之真实世界研究的循证支持。
慢性肾脏病是2型糖尿病（T2DM）患者的常见合并症，发病率约25%~40%。对于CKD患者尤其是晚期CKD患者[估计肾小球滤过率（eGFR）<45ml/（min·1.73m2）]，由于降糖药物可能导致的不良影响，降糖药物的选择常常受限，例如：乳酸酸中毒和心血管风险等限制了二甲双胍、噻唑烷二酮类药物的使用；胰岛素因其患者接受程度以及低血糖风险需慎用；α糖苷酶抑制剂因其长期安全性及有效性数据有限，通常不被推荐作为晚期CKD患者的首选降糖药物；钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂（SGLT-2i）未被批准用于eGFR<30ml/（min·1.73m2）的患者；胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）对CKD患者的安全性尚未明确[1]。对于合并晚期CKD的T2DM患者，二肽基肽酶-4抑制剂（DPP-4i）和胰岛素促泌剂磺脲类药物（SU）是可选的降糖药物，中国的研究者展开了一项真实世界研究，评价DPP-4i 对比SU在肾脏、心血管、低血糖等安全性结局在真实临床实践中的差异。此项最新发布的真实世界研究[1]根据中国台湾国民健康保险研究数据库，纳入了2011-2015年期间1204对匹配的稳定使用DPP-4i或SU的合并晚期CKD（3b~5期）的T2DM患者，平均随访时间分别为2.75年及2.82年。主要研究终点为肾脏复合结局（进行慢性透析或肾移植），次要终点包括因心力衰竭住院（HHF）、3点主要心血管事件（3P-MACE，非致死性心梗或非致死性卒中或心血管死亡）、4点主要心血管事件（4P-MACE，包括3P-MACE或HHF）、住院低血糖及全因死亡。该研究表明，与SU相比，DPP-4i治疗后住院低血糖[部分分布风险比（Subdistribution Hazard Ratio, SDHR）0.53，95%置信区间（CI）0.43-0.64]及全因死亡（SDHR 0.71，95%CI 0.53-0.96）结局的风险更低（图1）。
图1 DPP-4i组患者住院低血糖、全因死亡风险更低虽然在肾脏复合结局、HHF、3P-MACE、4P-MACE方面两类药物作用无显著差异。但对于合并晚期CKD的T2DM患者，该研究结果显示DPP-4i较SU更显著降低住院低血糖和全因死亡的发生风险，可作为此类患者的优选药物考量。RWS亚组分析：
不同DPP-4i之间存在安全性差异
此项真实世界研究中，研究者进行了进一步不同治疗药物间的亚组分析，结果提示，在低血糖风险方面，其它DPP-4i与SU相比显著更低（尤其是利格列汀, SDHR: 0.27, 95% CI 0.15-0.47），但使用沙格列汀的患者住院低血糖风险与SU无显著差异(SDHR: 0.62, 95% CI 0.34-1.12)；在HHF风险方面，观察到维格列汀治疗的患者HHF风险高于SU（SDHR: 1.64, 95% CI 1.02-2.64）（图2）。
图2 不同DPP-4i对比SU对各终点结局的影响
该研究结果提示，对于合并晚期CKD的T2DM患者，不同DPP-4i对心血管结局和低血糖风险有所差异。此外，已有多项RCT临床研究对DPP-4i心血管安全性进行了探究，其中CAROLINA研究是目前唯一一个DPP-4i（利格列汀）对比活性对照药SU（格列美脲）进行心血管结局(CVOT)研究。
CAROLINA研究[2]在高心血管疾病风险的相对早期T2DM患者中对比使用利格列汀和SU（格列美脲）的长期心血管安全性，中位随访时间为6.3年，共纳入6033名患者。结果显示利格列汀组3P-MACE非劣于格列美脲组。利格列汀组患者的低血糖风险显著低于格列美脲（10.6% vs 37.7%，HR 0.23， 95% CI 0.21-0.26）。
此外，DPP-4i利格列汀的另一项 CARMELINA研究[3]，纳入了6979例合并心血管疾病和/或肾脏疾病高风险的T2DM患者，其中43%的患者基线eGFR<45 ml/（min·1.73m2），80.1%存在蛋白尿，研究随访2.2年。结果提示，与安慰剂相比，利格列汀不增加患者3P-MACE及肾脏复合结局事件风险，且在不同eGFR亚组及不同肾病范围蛋白尿亚组中均一致[3,4]。此外，研究结果显示，无论eGFR如何，利格列汀均可延缓蛋白尿进展的发生风险（总体人群中HR 0.86，95%CI 0.78-0.95，交互作用P=0.35）。同时研究结果也提示利格列汀不增加CKD患者的低血糖发生风险[2]。综合以上结果提示，在合并CKD（包括晚期CKD）的T2DM患者中利格列汀表现出良好的心肾安全性。对于晚期CKD患者，利格列汀相比于SU的全因死亡以及低血糖发生风险更低。最新CDS指南：各DPP-4i在
不同程度肾功能不全患者中的应用区隔
目前中国已上市的DPP-4i中，《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》[5]明确了它们的用药区别：在合并肾功能不全的糖尿病患者中使用西格列汀、沙格列汀、阿格列汀和维格列汀时，应注意按照药物说明书来减少药物剂量，在有肝、肾功能不全的患者中使用利格列汀不需要调整剂量。这主要是源于利格列汀独特的代谢和排泄机制，其经肾脏排泄率仅占给药剂量的5%。因此对于各种程度肾功能受损的T2DM患者，选择利格列汀可使临床应用更为简便，同时也避免了可能因使用错误药物剂量带来的不良反应风险增加。T2DM合并CKD患者的降糖策略应兼顾疗效、安全性、依从性、便利性等诸多方面。此最新研究提示，对于合并晚期CKD的T2DM患者，DPP-4i较SU可更显著降低住院低血糖和全因死亡的发生风险，可作为此类患者的优选药物之一。而在选择具体的DPP-4i药物时，我们也要考虑不同DPP-4i药物代谢、排泄途径及临床心肾等终点事件发生风险的异同。研究提示，DPP-4i利格列汀不增加T2DM伴CKD患者的心血管及肾脏终点事件发生风险，且可减少蛋白尿进展；此外，利格列汀的独特代谢、排泄等药学特性，使用时无需根据不同肾功能调整剂量及相关肾功能监测，且低血糖风险低，临床使用简便，是T2DM合并CKD患者理想的降糖药物选择之一。
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