甲氨蝶呤不同加量方式大PK，谁更胜一筹？

还是乖乖常规加量吧~
甲氨蝶呤（MTX）做为治疗类风湿关节炎（RA）的一线药物，临床应用很广泛。当使用得当时，30%-40%的患者能够达到低疾病活动度或临床缓解。然而，现实中MTX的应答率要差得多，这导致很多患者过早添加包括生物制剂在内的其他改善病情抗风湿药（DMARDs），为了避免成本增加和不良反应（AEs）的发生，优化初始MTX单药治疗是至关重要的。
提高初始剂量 快速增量，
能更好地优化MTX单药治疗？
优化MTX的一种策略是使其迅速达到最大剂量，并允许患者接受该剂量至少8-12周。
这点如何实现呢？以下方法值得一试：

  • 增加初始MTX的剂量；

  • 快速增量；

  • 以上两者相结合。

第一种方法，即MTX的初始剂量从15mg开始，而不是传统的7.5 mg，提高初始MTX的剂量是有依据的。2021年6月8日美国风湿病学会（ACR）更新的《2021类风湿关节炎治疗指南》中推荐甲氨蝶呤起始剂量≥15mg/周。该指南进一步强调快速提高MTX剂量的重要性。
然而，MTX单药疗效很大程度上取决于MTX的增量速度，尽管快速增量可以更快更好的反应疗效，但它也带来了较高的不耐受和AEs风险，如细胞减少、肺炎或转氨酶升高。由于目前缺乏在这一领域的头对头试验，临床医生对快速增量的疗效和安全性仍然感到担忧。
为解决这一问题，近日发布于Ann Rheum Dis杂志（IF：16.102）的研究首次、头对头比较MTX起始剂量15mg/周时，“常规”（每4周增加5mg）和“快速”（每2周增加5mg）增量的疗效和安全性。这个研究具体都说了什么？一起来看一下~
研究截图
为解决困境，
MTX首个头对头研究出炉！
该研究纳入年龄在18~55岁、病程＜5年、未使用过或至少6个月未使用MTX（可以使用小剂量泼尼松和/或羟氯喹，但不使用其他DMARDs）的活动性（压痛关节数≥4和肿胀关节≥2）RA患者178例，将所有受试者按1:1随机分配为常规治疗组和快速治疗组，两组患者口服MTX的开始剂量为15mg/周，常规治疗组为每4周增加5mg，快速治疗组为每2周增加5mg。直至达到25 mg/周的最大剂量，然后持续至16周。

  • 主要终点是16周时EULAR应答良好的患者比例（DAS28-CRP≤3.2，下降＞1.2）；

  • 次要终点是16周时DAS28-CRP的变化和AEs的发生率。

▌ 基线人口统计学特征

  • 大多数患者为女性[149（84%）]，平均年龄39.8（8.6）岁，平均病程1.9（1.4）年，平均DAS28-CRP为5.4；

  • 在纳入研究时，只有10%的患者接受了低剂量糖皮质激素或羟氯喹治疗。

  • 所有患者都处于中度到高疾病活动度；

  • 大多数患者（67%）的病程不超过2年；

  • 只有13名患者接受过短时间（3-6个月）最佳剂量的甲氨蝶呤（7.5-15 mg）治疗。

▌ 两组患者16周的疗效无显著差异

  • 8周和16周时，快速和常规增量组达到EULAR应答良好的患者比例无显著差异。

  • 8周和16周时，两组达到EULAR应答良好/中等的患者比例也无显著差异；

  • 8周和16周时，两组患者达到缓解、低疾病活动度以及ΔDAS28-CRP＞1.2的比例均无显著差异（p均＞0.05）（表1）。

表1 两组患者治疗8周和16周疗效应答对比
既然两组间疗效无区别，那么安全性又是如何呢？
▌ 快速增量组短期胃肠道不良反应事件增加

  • 从图1（A）可以看出，8周时，快速增量组患者胃肠道不良反应发生率显著高于常规组，差异具有统计学意义（p=0.048）,然而，在16周时，这种差异消失（p=0.14）。

  • 本研究中未发生肺炎、严重感染、死亡等严重不良反应。

  • 两组患者在白细胞减少、血小板减少、转氨酶升高、脱发等不良反应中无显著差异。

图1在8周（A）和16周（B），常规和快速甲氨蝶呤增量组的主要症状和实验室不良反应
注：GI：胃肠道不良反应；WBC：白细胞计数
总结：

这项研究的结果表明，MTX起始剂量15mg/周时，每2周增加5mg的方案疗效并不优于每4周增加5mg，但最初的8周，快速增量确实导致了胃肠道不良增加，安全性的差异还是为我们敲响了警钟。所以更快并不总是更好。

总而言之，MTX仍然是全球范围内治RA的金标准药物，优化其给药策略能更好地为临床医师提供指导。

参考文献：
Jain S,Dhir V,et al.Comparison of two dose escalation strategies of methotrexate in active rheumatoid arthritis:a multicentre,parallel group,randomised controlled trial[J].Ann Rheum Dis.2021 Jun 10:annrheumdis-2021-220512.
本文首发：医学界风湿与肾病频道
本文作者：卷卷
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