多因素影响肾性贫血达标，专家呼吁多管齐下提高诊疗水平
中国慢性肾病患病率约占成年人群的10.8%（1.2亿人），其中50% 以上患者合并贫血。近年来，随着肾性贫血诊疗管理能力的不断提升，我国肾病患者的贫血状况已得到显著改善，但仍有一半的新透析患者在透析前未进行贫血纠正，且已接受治疗的另一半患者也存在达标率低和依从性差的问题。[1]
2021年3月1日，国家卫生健康委医政医管局印发《2021年国家医疗质量安全改进目标》提出，应根据患者评估情况按照有关临床指南或规范，予以透析患者补充铁剂、叶酸、维生素B12、重组人促红细胞生成素等治疗，使患者血红蛋白（Hb）维持在110g/L以上。
“肾性贫血的控制成效直接影响肾脏疾病的进展，只有全面评估患者身体状况和病情，及时监测相关临床指标，合理使用人促红细胞生成素等治疗药物，给予贫血患者个性化的防治方案和全病程的综合管理，才能推动肾性贫血达标率的提升。”蒋更如教授表示。
01肾性贫血加速CKD进展，增加不良反应风险
肾性贫血是指各种肾脏病致肾功能下降时，肾脏红细胞生成素（EPO）生成减少及血浆中一些毒性物质干扰红细胞生成并缩短其寿命而导致的贫血，是慢性肾功能不全发展到终末期常见的并发症。
肾脏是人体重要的内分泌器官，是促红细胞生成素（EPO）的主要来源，而EPO能够促进骨髓中红系的祖细胞增殖分裂，生成成熟的红细胞，并释放到外周血中，提高外周血中红细胞的数量。蒋更如教授指出，随着CKD的进展，肾脏内分泌功能不断下降，造成EPO合成减少，刺激骨髓造血的能力随之减弱，这是肾性贫血发生的主要原因之一。
“此外，CKD引起的体炎症反应可导致肝脏产生铁调素，累积后可抑制肠道对铁的吸收功能，而铁也是骨髓产生红细胞的主要物质之一，CKD 患者尤其是中晚期患者体内往往缺铁，因此红细胞产生也相应减少。且肾功能减退后排毒素功能下降，毒素可引起红细胞的寿命减短，正常红细胞寿命为 120 天，而尿毒症患者红细胞寿命仅为 80/90 天。”蒋更如教授补充道。
因此，肾性贫血的发生和肾脏的损害程度密切相关。来自上海的多中心横断面研究显示，非透析CKD患者肾性贫血发生率约 50%，于CKD早期即可发生，随着CKD的进展逐渐增高，至CKD5期贫血发生率达90%以上，进入透析后发生率进一步增高。[2]
而贫血发生以后，反过来也会降低患者生活质量，加速肾脏病的进展。红细胞在体内主要携带氧到全身各个器官，贫血会导致患者体内的组织器官的正常供氧受到影响和阻碍，引发身体疲劳、身体乏力以及头晕等多种不适症状出现。
另一方面，贫血时，为维持正常供氧，机体易代偿性增加心率和每搏输出量，加重心脏前负荷，增加心肌耗氧量，令部分患者原有心脏疾病加重，造成心功能失代偿，引发心力衰竭及心肌梗死等。不仅如此，贫血也可引起心室结构改变，心排血量减少和静脉压升高，进一步导致肾灌注减少而加重 CKD，形成恶性循环，引起严重后果。[3]
“目前CKD的检测率、治疗率、认知率均较差，通常确诊时CKD已达3期甚至以上。而未透析的患者对疾病的认知有限，未定期随访并检测血红蛋白，对纠正贫血的治疗也并不重视。终末期肾病患者则可能由于透析充分性不佳、继发性甲旁亢、钙磷失衡、铁缺乏、营养不良、rHuEPO补充不足等因素，以及由于合并症众多需要多种类药物使用导致经济负担较重，治疗依从性下降造成达标率偏低。”蒋更如教授表示。
02个性化治疗和全病程综合管理是控制肾性贫血的关键
目前肾性贫血治疗主要为人促红细胞生成素（rHuEPO）、铁剂、低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI）。其中，rHuEPO因具有良好的耐受性和有效性，在控制肾性贫血方面发挥了重要的作用，不仅可以治疗贫血还兼具心脏、肾脏等多器官组织的保护作用，极大地改善了患者的生活质量。
肾性贫血诊断与治疗中国专家共识（2018修订版）中提到，对于非透析和透析患者均在Hb＜ 100 g/L 时应启动rHuEPO治疗，治疗目标值为≥115 g/L，但不推荐＞130 g/L，并需依据患者年龄、透析方式及透析时间长短、rHuEPO治疗时间长短以及是否并发其他疾病等情况进行适当调整，一般为110～120 g/L。
“具体的给药方案则要结合患者的Hb水平、Hb变化速度、目前rHuEPO的使用剂量、rHuEPO治疗反应及临床情况等多种因素调整。rHuEPO初始剂量建议 100～150 U·kg-1·周-1，分 2～3 次注射，或 10 000 U每周 1 次注射，皮下或静脉给药，非血液透析患者一般皆用皮下注射，治疗的目标是Hb每月增加10～20g/L，并避免1个月内Hb增幅超过20g/L。”刘文虎教授说道。
此外，使用rHuEPO治疗的患者，需定期测量Hb水平。初始治疗阶段至少每月测1次，进入维持治疗阶段，非透析患者和腹膜透析患者至少每3个月测量1次，血液透析患者至少每月测量1次。
刘文虎教授表示，肾性贫血控制讲究的是个性化治疗和全病程综合管理，除了Hb水平，制定和调整治疗方案还需要综合考量红细胞、血清铁蛋白、转铁蛋白饱和度等指标以及透析/非透析、营养状况等多方面因素，及时补充与 EPO 生成相关的铁、叶酸、维生素 b 等，还应关注患者是否有炎症、慢性失血、继发性甲旁亢、骨髓造血机能的障碍、脾亢、肿瘤等。
“对于透析阶段患者，需提高透析的充分性，尽可能做到每周三次血液透析，且每次透析时间不少于6h。此外，透析患者的透析方式、甲旁亢、高血压患者服用 ACEI/ARB 类药物等也会影响Hb水平，临床上应仔细甄别，及时调整用药。”刘文虎教授补充道。
03安全有效、质优价廉，国产品牌引领rHuEPO市场
人促红细胞生成素已用于肾性贫血三十余年。1989年，首个rHuEPO药物Epogen在美国获批上市，主要用于肾功能衰竭贫血患者的治疗。1992年，我国也引进了这一药物，然而当时的药价让大部分患者望而却步。
随着Epogen原研药专利的到期，世界各地的制药企业纷纷加入到rHuEPO的研发中，亚洲的制药企业也不例外。在2009年的一项研究[4]中，研究者比较了12种由亚洲药企生产的rHuEPO品牌和原研品牌Epogen的质量。结果发现，一款名为益比奥（Epiao）的rHuEPO质量稳定、糖基化程度高、理化性质最为接近Epogen。
1998年，益比奥获得NMPA批准上市，成为国内首批上市的rHuEPO，适应症为肾功能不全所致贫血，包括透析及非透析患者、外科围手术期的红细胞动员，治疗非骨髓恶性肿瘤应用化疗引起的贫血。凭借价格优势和良好的疗效，益比奥逐渐占据了国内rHuEPO的领导地位，并于2018年被纳入”国家基本药物目录”。
如今，即使没有医保的中国患者每天也只需花费12元左右就可获得rHuEPO治疗，而美国患者需花费约170元。作为该产品的研发生产企业，三生制药也在逐步实现让中国每一个贫血患者用得起高品质rHuEPO的梦想。
鉴于rHuEPO在肾性贫血治疗领域举足轻重的地位，寻找安全稳定高效及半衰期更长的新型EPO药物仍是目前的研究热点。为了践行“以患者为中心”的理念，三生制药也在不断创新以更好地满足患者需求，不仅研发了益比奥预充针，使得贫血患者能够像糖尿病患者注射胰岛素一样随时随地注射rHuEPO，还在积极推进长效rHuEPO的研发，以减少注射次数，提高患者的用药依从性。
[1] 肾性贫血诊断与治疗中国专家共识(2018修订版)
[2] Li Y，Shi H，Wang WM，et al. Prevalence，awareness，and treatmentofanemiainChinesepatientswithnondialysischronic kidneydisease:Firstmulticenter，cross-sectionalstudy［J］.BMC Med，2016， 95（24）：3872.
[3] 贾媛媛,金方霞,杜玄一.慢性肾脏病贫血患者心血管安全性问题探析[J].中国血液化,2020,19(06):364-367.
[4] Park S S, Park J, Ko J, et al. Biochemical assessment of erythropoietin products from Asia versus US Epoetin alfa manufactured by Amgen[J]. Journal of pharmaceutical sciences, 2009, 98(5): 1688-1699.
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