维生素K₂骨松骨折术后促骨愈合，改善骨质量

骨松骨折后果很严重

骨质疏松性骨折是指在日常生活中未受到明显外力或受到“通常不会引起骨折外力”而发生的骨折。骨松性骨折是中老年最常见的骨骼疾病，也是骨质疏松症的严重阶段。骨松性骨折具有发病率高、致残致死率高、医疗花费高的特点。全球每3秒钟就有一例骨松性骨折发生，约50%的女性和20%的男性在50岁之后会遭遇初次骨松性骨折^[1]。椎体骨折是最常见的骨松性骨折部位。我国50岁以上女性椎体骨折患病率约为15.0％，50岁以后椎体骨折的患病率随年龄增长而逐渐增加，80岁以上女性椎体骨折患病率可高达36.6％（图1）^[2]。

图1 我国女性椎体骨折患病率

骨松性骨折会降低患者的预期寿命。长期卧床的髋部骨松性骨折高龄患者，6~12个月的病死率高达20~30%，永久性致残率超过50%^[3]。骨松性骨折患者术后骨不连比例较高，骨不连患者行走能力、心理健康及腰椎功能等评分较低^[4]。骨松性骨折严重影响患者生活质量，同时给家庭和社会造成沉重的经济负担。据统计，我国2015年用于骨松性骨折的医疗费高达108.7亿美元，预计至2050年这一数字将会达到254.3亿美元^[5]。

骨松骨折术后药物治疗面临的问题

骨松性骨折的病理基础是骨质疏松，骨折后应积极采用规范的抗骨松药物治疗，目的是缓解疼痛，抑制急性骨丢失，提高骨量，改善骨质量，降低再骨折发生率。干预药物包括基础药物（钙剂和维生素D）和抗骨质疏松药物^[1]。

采取抗骨松药物治疗的同时需考虑药物的疗效、安全性和经济性等因素，合理应用^[1]。常规治疗仍有不足之处。例如，单纯补充钙剂/维生素D并不能降低老年人群骨折风险^[6]。骨代谢转换率低的患者应慎用抗骨吸收治疗，以免抑制正常的骨代谢，但可考虑选择促成骨药物^[7]。促成骨药物中，特立帕肽需要患者采取皮下注射的方式，日治疗费用高，不能完全满足临床治疗需求。维生素K₂是口服促成骨药，日治疗费用便宜，安全性好，适合长期使用^[8]。

维生素K₂促骨愈合，改善骨质量

维生素K₂的促成骨机制包括以下几个方面（图2）。首先，维生素K₂是γ－羧化酶的辅酶，可以促进骨钙素羧化。羧化后的骨钙素可高效捕捉钙质，增加血钙沉积入骨，并转化为骨钙^[9]。其次，维生素K₂可以激活成骨细胞中的甾体激素和外源化合物受体（SXR），上调骨基质相关基因（如TSK、MATN2）表达，促进骨胶原蛋白聚集，提高骨量^[10]。同时，维生素K₂可以刺激成骨细胞生成^[11]，抑制成骨细胞凋亡^[12]。基础研究证实，维生素K₂可以改善大鼠骨小梁三维微观结构，防止骨丢失^[13]。促进大鼠编织骨向板层骨转换，促骨成熟；并有效促进大鼠股骨截断后愈合^[14]。

图2 维生素K₂促成骨机制

一项来自荷兰的随机对照试验^[15]纳入325名健康绝经后女性，患者随机分为维生素K₂组（n=161，每日服用45 mg维生素K₂）和对照组（n=164，每日服用安慰剂），疗程36个月。研究结果显示，维生素K₂显著增加绝经妇女的股骨颈宽度，表明该关键部位骨量增加，骨几何结构显著改善（图3）。

图3 治疗后股骨颈宽度和髋部轴长变化情况

（图片来源：Knapen MH, et al. Osteoporos Int. 2007;18(7):963-72.）

该研究结果还显示，维生素K₂显著改善绝经妇女高龄组的髋骨抗压强度、抗弯曲强度及抗冲击强度（图4）^[15]。

图4 维生素K₂在不同年龄组对骨强度的影响

（图片来源：Knapen MH, et al. Osteoporos Int. 2007;18(7):963-72.）

一项来自日本的开放标签、随机对照试验^[16]纳入241例近3个月内未接受抗骨松治疗的骨松女性患者，患者随机分为钙剂单药治疗组（n=121），维生素K₂+钙剂联合治疗组（n=120，每日在钙剂基础上服用45 mg维生素K2），疗程24个月。研究结果显示，相比钙剂单药治疗，维生素K₂+钙剂联合治疗显著减少骨松女性患者骨密度丢失，并显著降低患者新发骨折风险（图5）。

图5 治疗期间新发骨折情况

一项对患有拇指外翻的骨松女性患者进行手术治疗，并用维生素K₂（固力康®）干预处理的研究结果显示^[17]，术后2-3个月，维生素K₂组接合部骨密度变化率明显高于对照组，表明维生素K₂可显著增加骨接合部位骨密度（图6）。

图6 术后两组患者骨密度变化情况

术后1-8个月，维生素K₂组截骨面积变化率明显高于对照组，表明维生素K₂促进骨痂形成，促进骨愈合（图7）^[17]。

图7 术后两组患者截骨面积变化情况

维生素K₂（四烯甲萘醌）是经国家药品监督管理局批准的抗骨松药物。大量循证医学研究证实，维生素K₂联合现有治疗（比如钙剂、维D、双膦酸盐和甲状旁腺激素受体激动剂）可进一步改善骨松患者骨密度。

维生素K₂（固力康®）在日本批准及上市后，累计不良反应发生率为4.78%。患者长期使用维生素K₂不影响凝血功能^[18]。维生素K₂对老年肾功能患者没有禁忌。指南推荐肌酐清除率＜35 mL/min的老年骨质疏松症患者，可在基础用药的基础上依据病情考虑使用维生素K₂^[19]。

近年来权威指南/共识一致推荐维生素K₂有助于降低骨丢失和骨松患者的骨折风险^[1,3,7,20]。

总结

骨松性骨折危害巨大，患者术后应采用规范的抗骨松药物治疗。常规治疗仍有不足之处，临床急需一个安全、方便、性价比高的促成骨药物。维生素K₂促骨愈合，改善骨质量，有效降低新发骨折风险，且安全性较好。权威指南一致推荐维生素K₂用于骨松性骨折术后的抗骨松治疗。

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来源：卫材（中国）药业