神经综述：原发性干燥综合征合并神经系统病变研究进展

原发性干燥综合征（pSS）是一种累及外分泌腺的慢性炎症反应性自身免疫性疾病，泪腺和唾液腺最易受累，临床主要表现为口干、眼干，亦可表现为外分泌腺以外受累，如皮肤、骨骼肌、肾脏、肺、神经系统等。原发性干燥综合征合并神经系统病变临床并不少见，包括中枢神经系统和周围神经系统，临床表现多样，甚至部分原发性干燥综合征患者以神经系统病变为首发症状而就诊于神经科。然而，目前尚无统一的原发性干燥综合征的诊断标准或共识，临床诊断困难，易误诊或漏诊。本文拟对国内外关于原发性干燥综合征合并神经系统病变的研究现状和病例报告进行总结，以期提高临床对该病的认识。

一、原发性干燥综合征的研究争议

1. 发病率

目前，原发性干燥综合征的诊断多采用2002年干燥综合征分类标准。根据该标准，原发性干燥综合征合并神经系统病变的发病率为8.00％-62.50％（表1），差异较大，可能存在以下原因：（1）现有研究大多为回顾性研究，所纳入的样本量较小。（2）各项研究纳入的病例不同，患者就诊科室不同。（3）原发性干燥综合征合并神经系统病变的临床表现复杂，易误诊或漏诊，故临床医师和科研人员的知识框架对疾病的诊断存在一定影响。（4）神经系统病变的检测方法与该标准不同。

2. 神经系统病变的发病时间 

神经系统病变通常发生于原发性干燥综合征病程的哪一阶段，也是目前研究的热点。据国内外文献报道，部分原发性干燥综合征患者以脑出血、进展性小脑变性、亚急性脊髓损伤、视神经炎、周围神经病变心等为首发症状而就诊于神经科，提示神经系统病变可出现于疾病早期。Delalande等的回顾性研究纳入82例原发性干燥综合征合并神经系统病变患者，47.56％（39/82）以神经系统病变为首发症状，80.49％（66/82）出现神经系统病变后明确诊断为原发性干燥综合征。Mori等纳入92例原发性干燥综合征合并周围神经病变患者，86例（93.48％）以神经系统病变为首发症状。李伟等发现，原发性干燥综合征合并中枢神经系统病变患者的中枢神经系统病变常发生于明确诊断前，约68.57％（24/35）的患者以中枢神经系统病变为首发症状。Pavlakis等认为，神经系统病变是晚期事件，多发生于原发性干燥综合征晚期，通常于明确诊断后6年出现，伴多系统受累，多伴冷球蛋白血症，淋巴瘤风险也明显升高。然而，目前大多数研究为回顾性研究，存在选择偏倚，故难以确定原发性干燥综合征神经系统病变的发病时间；同时不同类型神经系统病变的发病时间也存在差异，尚待进一步深入研究。神经内科医师遇到其他原因不能解释的神经系统病变时，应警惕原发性干燥综合征的可能。

二、原发性干燥综合征合并周围神经系统病变

原发性干燥综合征合并周围神经系统病变较常见，发病率为1.77％-53.13％（表1），主要呈现多水平、多灶性特点，临床表现多样，包括感觉神经病、感觉运动神经病、自主神经病、单神经病、多发性单神经病和脑神经病变等，其中，感觉神经病被认为是原发性干燥综合征合并周围神经系统病变的最特征性临床表现，发病率达15％-39％。2012年，Pavlakis等对原发性干燥综合征合并周围神经系统病变进行分类（表2）。下面仅就感觉神经病的三种类型进行介绍。

1. 感觉性轴索性多神经病

感觉性轴索性多神经病（sensory axonal polyneuropathy）以远端感觉纤维受累为主，呈长度依赖性。通常主诉远端对称性感觉异常和（或）神经病理性疼痛，多呈急性或亚急性发病。临床主要表现为不同程度的四肢远端“袖套-袜套”样感觉障碍；下肢远端最先受累，随病情进展逐渐累及近端，病情严重者亦可累及上肢远端。体格检查腱反射可能减弱或消失，肌力正常。典型神经传导速度（NCV）检查提示局限于感觉神经的轴索性神经病变。神经组织活检显示，神经纤维密度不同程度降低，由于该方法为有创性检查，对疾病的诊断意义不显著。

2. 感觉性共济失调神经病/感觉神经节病

感觉性共济失调神经病/感觉神经节病（sensory gangliopathy）病变部位是后根神经节，呈非长度依赖性，以感觉性共济失调为主要临床表现。Malinow等和Griffin等的研究均发现其主要病理改变为后根神经节变性，伴CD8阳性T细胞浸润，不伴典型血管炎改变，与其他原发性干燥综合征合并周围神经系统病变的腓神经组织活检存在差异。临床主要表现为亚急性或慢性发病，首发症状为不对称性感觉异常，逐渐进展，深感觉障碍较为突出，严重者无法独立行走，出现假性手足徐动。体格检查可见位置觉和震动觉缺失，腱反射消失，Romberg征阳性，至疾病晚期因肌肉失用性萎缩而影响肌力。神经电生理学检查感觉神经传导速度（SNCV）明显减慢，运动神经传导速度（MNCV）正常，感觉神经动作电位（SNAP）波幅呈非长度依赖性、广泛性下降或消失。

3. 小纤维神经病

小纤维神经病（SFN）系指主要累及小直径有髓鞘纤维（Aδ类纤维）和无髓鞘纤维（C类纤维），而大直径有髓鞘纤维不受累或较少受累的一组疾病。目前认为，引起小纤维神经病的原因有多种，主要与代谢性、药物性、中毒性、自身免疫性、遗传性、感染性等因素有关。自身免疫性因素中原发性干燥综合征较为常见，占所有病因的0.8％-30％。原发性干燥综合征合并小纤维神经病临床常见。关于原发性干燥综合征合并小纤维神经病的队列研究结果显示，其发病率约为40％。原发性干燥综合征合并周围神经系统病变中小纤维神经病占5％-22％。原发性干燥综合征合并小纤维神经病的受累神经支配区域的感觉异常主要表现为烧灼感、麻木感、针刺样疼痛、放电样疼痛、异常疼痛、痛性发冷、瘙痒感、触觉迟钝、针刺觉迟钝。自主神经功能障碍亦较为常见。Sene等对40例原发性干燥综合征合并小纤维神经病患者进行研究，发现65.79％（25/38）存在血管异常收缩，50％（19/38）伴便秘或多汗症。由于疾病不累及或较少累及大直径有髓鞘纤维，神经电生理学检查一般正常，故易漏诊。小纤维神经病目前尚无统一诊断标准，常用诊断方法包括皮肤组织活检术、定量感觉检测、痛觉相关诱发电位等。随着临床医师对原发性干燥综合征合并小纤维神经病认识的不断深入，疾病诊断率逐渐提高。

三、原发性干燥综合征合并中枢神经系统病变

原发性干燥综合征合并中枢神经系统病变相对少见，发病率为0-67.50％（表1），临床表现多样，通常累及脑、脊髓和视神经。

1. 局灶性脑部病变

局灶性脑部病变临床表现为运动和（或）感觉异常、失语和（或）构音障碍、抽搐发作、脑干和小脑症状。原发性干燥综合征合并局灶性脑部病变可以急性脑血管病形式发病。李伟等报告35例原发性干燥综合征合并中枢神经系统血管炎患者，8例（22.86％）患者以急性脑血管病发病，包括脑出血（1例）、蛛网膜下隙出血（2例）、短暂性脑缺血发作（2例）、颅内动-静脉畸形（2例）以及颅内静脉窦血栓形成（1例）。Wang和Zhang报告1例以脑出血为首发症状的原发性干燥综合征患者，并认为其发病机制为：原发性干燥综合征合并血管炎，促使左侧颈内动脉终末端无症状性闭塞和异常血管网形成，最终导致脑出血。宋璞等报告2例原发性干燥综合征合并急性缺血性卒中患者，并认为对于无常见脑血管病危险因素、在抗血小板药和调脂药干预下仍短期内缺血性卒中复发的患者，应警惕原发性干燥综合征合并中枢神经系统血管炎的可能，予以激素和免疫调节治疗有效。Niu等报告1例以左侧肢体麻木、无力以及右侧偏瘫、言语不清为首发症状的原发性干燥综合征患者，MRI显示双侧基底节区、丘脑、放射冠呈长T2信号，激素治疗后影像学恢复正常；该研究认为其发病机制为淋巴细胞浸润诱导的免疫反应。Ramos-Casals等也认为，原发性干燥综合征是继发中枢神经系统血管炎的重要病因。因此，在临床实践中对于无明确脑血管病病因、抗血小板药干预下仍反复发生缺血性卒中的患者，应考虑原发性干燥综合征合并中枢神经系统血管炎的可能。

2. 弥漫性脑部病变

弥漫性脑部病变主要表现为亚急性或急性脑病、无菌性脑膜炎、认知功能障碍和心理障碍等。近年来，临床医师逐渐注意到原发性干燥综合征患者可以出现认知功能障碍，研究显示，认知功能障碍发生率达20％（7/35）。认知功能障碍主要表现为额叶执行功能障碍、注意力集中障碍、智力下降。头部MRI和脑脊液检查多正常，认知功能评价量表可以作为重要的筛查工具。Liliang等的研究显示，原发性干燥综合征患者易合并阿尔茨海默病（AD）。原发性干燥综合征合并焦虑和抑郁的发病率达30％。然而目前上述临床表现仍存争议，轻度认知损害（MCI）、焦虑和抑郁与原发性干燥综合征对中枢神经系统的损害相关，是源于患者自身潜在的人格障碍，还是与对疾病的调节能力较差相关，尚待进一步深入研究。

3. 视神经脊髓炎谱系疾病

原发性干燥综合征可以合并视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSDs）。目前认为两种疾病并存，而非视神经脊髓炎谱系疾病继发于原发性干燥综合征。原发性干燥综合征合并视神经脊髓炎谱系疾病的发病率达2％-30％。Lee等报告1例以脑炎症状首发的原发性干燥综合征患者，3个月后突发右眼视力减退，进一步完善实验室检查血清抗水通道蛋白4（AQP4）抗体阳性，明确诊断为原发性干燥综合征合并视神经脊髓炎谱系疾病，并认为抗AQP4抗体有助于鉴别诊断原发性干燥综合征合并的其他神经系统病变。朱丽平和张晓君研究显示，原发性干燥综合征合并视神经脊髓炎谱系疾病时更易复发，此类患者神经损伤较为严重，临床预后较差。因此，临床对于视神经脊髓炎谱系疾病患者，建议详细询问病史，完善血清免疫学检查，进一步明确是否合并自身免疫性疾病。

综上所述，原发性干燥综合征合并神经系统病变的发生率为8％-62.50％，可发生于原发性干燥综合征病程的任意阶段，临床表现多样，可以神经系统症状首发而就诊于神经科，目前尚缺乏统一诊断标准，因此，对于难以用常见病因解释的神经系统病变，应考虑原发性干燥综合征的可能。随着临床医师对于原发性干燥综合征合并神经系统病变认识的不断深入，建议进一步对此类患者进行详细的临床资料收集，完善相关检查如MRI、神经电生理学检查，以期形成诊断共识。原发性干燥综合征合并神经系统病变的机制尚不明确，有待大样本的多中心研究，以期阐明原发性干燥综合征合并神经系统病变的发病机制和临床特点，以为诊断与治疗提供参考。

中国现代神经疾病杂志  2019年1月第19卷第1期

作者：黄丽玉（大连医科大学附属第二医院神经内科） 郭阳（中国医科大学附属盛神经内科）