如果与人体肥胖相关的蛋白被用在植物上，会产生 “更肥” 的植物吗？就此，RNA 表观遗传学开创者进行了研究，并得出了肯定的答复。
RNA 表观遗传学作为一个新兴前沿领域，将对多个行业领域带来重大影响，近年来的研究也持续火热。早在 2016 年，制药行业已有公开言论，针对 RNA 修饰酶的研究将为癌症治疗提供新方法，RNA 修饰研究将成为 “下一个前沿”。
继英国研究团队在动物模型中首次验证具有体内活性的 METTL3 小分子抑制剂之后。7 月 22 日，由北京大学贾桂芳研究员、美国芝加哥大学何川教授、贵州大学宋宝安院士指导研究，基于 RNA 表观遗传学技术的首次应用成果论文发表于 Nature Biotechnology。
何川正是 RNA 表观遗传学概念的开创者，本次研究也是自 2010 年他在 Nature Chemical Biology 上首次提出 “RNA 表观遗传学” 的概念以来，在农业生产领域实现的首次成功应用，是其研究成果的又一次创新。
（来源：Nature Biotechnology）
此次研究数据不仅表明了人源的 RNA 去甲基化酶 FTO 能够在多种不同类型植物（单子叶植物和双子叶植物）中过表达，从而实现作物增产；同时揭示了植物内存在以前未知的生长调控通路；此外，植物中试验成果也将与动物试验相互验证，促进相关基础科研和疾病治疗领域发展。
（来源：受访者提供）
何川早年毕业于中国科技大学，2000 年获麻省理工学院博士学位，2000 年到 2002 年在哈佛大学做博士后研究，2002 年至今任职芝加哥大学化学系教授，曾任芝加哥大学生物物理动态研究所主任，北京大学合成与功能生物分子中心主任。
在美国芝加哥大学继续进行 RNA 表观遗传学基础性研究的同时，何川还身兼领域内制药企业 Accent Therapeutics 的科学创始人和科学顾问。他表示，近年来有关表观遗传组学的研究进展惊人，在未来两年内将有多项用于疾病治疗的研究成果展示出来。
推动 RNA 修饰进入 “可逆时代”
“过去几十年，针对 DNA、组蛋白的表观遗传学研究十分火热。但是人们对于 RNA 修饰却知之甚少。” 在谈及为什么研究表观遗传学时，何川表示：“最初只是想开创一个自己的小领域，做一些新的工作。人类基因组中只有一小部分序列能够编码蛋白，而人体中各个细胞和组织的多样性和复杂性是由基因表达调控来实现的，基因调控至关重要。”
2011 年，何川团队的工作刷新了人类对于基因表达的认知：时任博士后的贾桂芳发现了首个去除 RNA 上 N6 - 腺苷酸甲基化修饰 (m6A) 的蛋白酶 FTO，说明 RNA 的甲基化具有可逆性。
（来源：Nature）
在分子生物学中心法则中，遗传信息是从 DNA 传递到 mRNA，进而传递到蛋白质中。因此，mRNA 在很多人眼里只不过是一个 “传递者”，将细胞核中编码的遗传信息送往细胞质中的蛋白质工厂。这也是此前很少有研究者关注 mRNA 修饰的原因之一。
而发生在 RNA 上的动态可逆修饰过程足以表明，基于 RNA 层面上的修饰也参与调控基因表达。自此，“RNA 表观遗传学” 成长为生物界中一个全新的领域。
2020 年 1 月，何川及其合作团队在顶级国际期刊 Science 上首次揭示了关于 RNA 的 m6A 甲基化修饰调控染色质状态和转录活性的重要机制。以往人们认为 RNA 修饰的调控发生在转录过程后，而现阶段研究表明 RNA 甲基化已经参与到转录调控中来。
m6A 是发生在碱基 A 第六位 N 原子上的甲基化形式，作为真核生物 RNA 最常见的一种 mRNA 修饰，在各个物种都可以观察到这种 mRNA 修饰。
图丨 m6A RNA 可逆修饰过程（来源：Nature）这刷新了人们对 m6A 功能的认识：各种前期研究表明，m6A 在细胞分化、组织发育和肿瘤生成与转移中起着重要的作用，这为相关疾病治疗提供了新的靶标。人体中的 FTO 最初被发现与发育，脂肪增加、肥胖等显著相关，通过 FTO 将 m6A 修饰进行去甲基化，将对细胞生长及分化产生显著影响。而各项早期的研究结论也指明了植物当中的 m6A 修饰同样影响其生长和生理过程，因此研究人员推测，通过引入 m6A 去甲基化酶调控植物 m6A 水平，可能提供一种影响植物生长的新方法。在这一方面，曾为何川实验室博士后、现于北京大学任职 PI 的贾桂芳已经在各类植物中做了相当多的工作。在针对 RNA 修饰作用的机理研究方面，植物试验能够与动物试验相互验证，相互促进。何川解释道，“植物方面的工作进展能够启发关于动物上的转录调控理解，反过来在动物身上明确的机制在植物当中同样存在。RNA 表观遗传机制在不同物种之间存在共通之处。”早在 2014 年，何川教授已经与芝加哥大学的 Joy Bergelson 教授和北京大学的贾桂芳教授合作，对拟南芥中的 m6A 修饰进行了深入的研究并于 Nature 子刊上发表论文。多项前期研究的结果显示，m6A 修饰在植物 mRNA 上广泛存在且高度保守，并且能够调节植物基因表达，对植物的正常发育至关重要。而在本次研究中，研究团队在不同种类植物、以及同种植物的不同基因型中引入人源 RNA 去甲基化酶 FTO。通过比较野生型基因作物、失活 FTO 表达以及 FTO 在作物中活性表达，发现在水稻（单子叶植物）和土豆（双子叶植物）中，FTO 活性表达能够促进根部分生组织细胞分化，导致更大的根数和长度；促进分蘖芽形成；并提高了光合作用效率和抗旱性。最为直观的结果是，大田中具备 FTO 活性修饰的大米、土豆与野生型作物相比增产近 50%。图丨比较野生型、FTO 失活表达（FTOmut）和 FTO 活性表达作物产量（来源：Nature）通过比较不同表现型作物的特定部位细胞尺寸以及细胞数量可以发现，FTO 的表达并非改变成熟细胞的尺寸，而是促进了早期的细胞分化从而增加细胞数量。“相较于从前需要针对每种作物分别进行通路研究并进行特异性改造，添加去甲基化酶可以简单直接地增加作物产量。”首先，植物自身的去甲基化酶广泛作用于 mRNA，而 FTO 则直接作用于细胞核中，改变了染色质的状态；其次，外源性去甲基化酶在植物中缺乏与之对应的调控蛋白和机制，可以清除多个位点上的甲基化修饰。 “原本植物中也存在内源性去甲基化酶，但受到对应的蛋白调控，仅消除对应位点的甲基化。而引入外源性 FTO 则相当于在植物细胞核上投了一枚'炸弹’，同时作用于多个位点，从而引起了意想不到的效果。”本次研究在农林、经济作物、生态作物种植方面均具有直接的促进作用。粮食上增产可丰富补充植物蛋白，同时可用于经济作物以增加原料供应；对于生态而言，修饰后的作物具有根深、根系大、光合作用加强和更优的耐旱性，对于沙漠修复、防风沙等提供了潜在的快捷通道。此外，该研究对于植物生长相关的基础研究意义重大：在敲除了某个过去并不知道在 RNA 上的甲基化修饰后，植物的生长发展受到了直接影响。从而揭示了更为详尽的植物生长调控通路，这些通路在不同种植物中很可能广泛存在。图丨 FTO 修饰水稻芽和根中上调（标准化富集评分 NES < 0）和下调（NES > 0）通路的 GSEA 网络分析（来源：Nature）2017 年，以开拓 RNA 表观遗传学领域战场为目标，何川以科学创始人的身份参与创办了 Accent Theraprutics 并加入该公司科学顾问团队。由于 Accent 高层团队中汇集了大批具有制药行业领导经验的科技和管理人才，以及多名此前参与孵化表观遗传学制药公司 Epizyme 的管理者，因此该公司一经面世便引起了资本市场和制药行业的双重关注。目前来说，奔跑于 RNA 表观遗传学制药赛道上的公司尚且为数不多。与 Accent 同属第一梯队的还有分拆自英国剑桥大学的 “学院派” 公司 STORM Therapeutics。今年四月份，STORM 公司首次验证了具有体内活性的 METTL3 小分子抑制剂。 图丨部分以 RNA 表观遗传学进行药物研究的公司（来源：生辉根据公开信息整理）不论是专注于癌症治疗药物研究的 “学院派” 公司，还是汇集众多来自知名药物企业高管的 “产业明星” 团队。两家公司都在发挥自身优势的基础上，不断深挖领域内的成药宝藏。对于 Accent 来说，作为一个 “职业化” 药企，在多名专业药企领导人的参与以及雄厚资金加持之下，其规划了更为广阔的、包含多种靶点药物的产品管线，但于现阶段尚未公布。何川介绍道，“实际上在 RNA 表观遗传学领域中存在很多潜在的成药靶点，包括各种不同类的 RNA 修饰酶，在未来两年内我们将有大量工作成果展现。”2020 年 4 月，Accent 宣布完成 6300 万美元的 B 轮融资，以推进包括 METTL3 和 ADAR1 在内针对 RNA 修饰蛋白的新型精准癌症疗法。同年 6 月份，Accent 宣布与制药大厂阿斯利康达成合作，针对于治疗癌症的 RNA 修饰蛋白（RMP）的变革性疗法进行发现、开发和商业化活动。目前，该公司已经获得超过 1 亿美元融资。 图丨 Accent 融资信息（来源：crunchbase）当前，表观遗传学的研究已经覆盖到生物和医学界的各个细分领域，包括脑科学领域，认知领域，癌症治疗领域，细胞治疗领域，免疫学领域等等均有所进展。“随着研究不断深入，这个领域的覆盖面不断拓宽。”例如在癌症治疗领域，已经验证了抑制 METTL3 甲基化酶能够有效控制动物模型体内的急性髓系白血病细胞增殖；而在细胞治疗方面，在 2018 年何川教授与堪萨斯大学李凌衡教授的合作项目中，他们已经发现了敲除小鼠模型中的 m6A 读取蛋白 Ythdf2 功能后，将引起转录因子表达增加以及造血干细胞扩增，这将有助于解决骨髓移植和其他血液疾病的治疗需要。但是这位执着的领域拓荒者并不满足于这些成果，在何川看来，“使用” RNA 修饰实现细胞分化就如同知道使用定滑轮工具可以省力一样，研究需要继续深入到工具背后的作用机理当中。“当前我的首要工作是继续基础性研究，这也是我的专长以及兴趣所在。无论是在细胞治疗抑或是肿瘤方面等各方面应用，基础性研究必不可少。” 谈及接下来的工作规划，何川表示，对于庞大且复杂的表观遗传组学，在下一个十年的研究中，他十分期待该领域中能够出现基础性的研究突破。首先是搞清楚 RNA 表观遗传方面最基本的原理，RNA 在转录中和转录后的过程中如何调控各类细胞的分化和增殖，目前尚不完全明确。其次是 RNA 表观遗传是否具有可遗传性。“从多个研究结果来看，有不少性质都是可遗传的，但如何实现遗传还不清楚。” 而涉及到制药方面，则进一步涉及到 RNA 表观遗传学和人类疾病在基因水平上的联系，这些工作仍处于初期阶段。 目前，何川及其团队仍在积极探索 RNA 表观遗传学背后的机理，以及如何把研究成果用在癌症治疗、细胞治疗、植物性能改善等诸多领域。
- https://www.nature.com/articles/s41587-021-00982-9
- https://www.nature.com/articles/nchembio.482
- https://www.nature.com/articles/nchembio.687
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7213019/
- https://www.nature.com/articles/ncomms6630
- https://www.nature.com/articles/s41422-018-0072-0
