24g 黄金换一片药，7000 万患者等待药神 / 四六文摘

本文作者：Lingard，今日为世界肝炎日

去年 12 月，诺贝尔生理学或医学奖被授予三位为发现丙肝而做出杰出贡献的科学家。

作为获奖者之一的阿特尔教授在线上发表了获奖演讲，提到丙肝的治疗时，他说道：「你如何看待丙肝取决于你如何看待半满/半空的杯子。」

这是个半满的杯子，因为丙肝的治愈率接近 100%，一旦确诊 HCV 感染，就能够治愈，不会出现肝硬化或死于丙肝相关疾病。但这也是个半空的杯子，（在美国）仍有 50% 的感染者未被查出感染，在发展中国家，这个数据会更高，加强人口筛查是当务之急。

此外，虽然接受治疗的比例正在增加，但在已知的丙肝携带者中，仍只有少数接受直接抗病毒药物治疗；最后，药物的花费是阻碍数百万人治愈的主要障碍。治愈不再受科学的束缚，但高昂的花费仍是问题……显然要根除丙肝，主要的希望是开发疫苗，但由于我已经指出的原因（指前文提到的遗传性变型和免疫逃逸），到目前为止开发疫苗非常困难。[1]

一针见血，提到了丙肝治疗的三大问题——确诊比例低、治疗费用高、研发疫苗困难。

升

2015 年，世界范围内的慢性丙肝诊断率约为 20% [2] ，而就在前一年，结核病和艾滋病的诊断率已经分别达到 63% 和 54%。[3][4]

如果横向比较，在患病率比丙肝高的传染病中，只有乙肝的诊断率是低于丙肝的。但由于乙肝疫苗在全世界范围内的应用，乙肝在年轻一代得到较好的控制。

以美国为例，2018 年美国各个年龄段急性乙肝的发病率均低于 2003 年，其中 40 岁以下的群体（包括 0～19 岁，20～29 岁，30～39 岁）下降最为显著，这与美国 1981 年上市乙肝疫苗时间线大致符合。

而由于没有丙肝疫苗，急性丙肝的发病率则是呈上升趋势，其中 20～29 岁与 30～39 岁最为明显。

上图：按年龄分组报告的美国急性乙肝发病率，2003～2018 年

下图：按年龄分组报告的美国急性丙肝发病率，2003～2018 年

图片来源：美国 CDC

在中国，从 1990 年到 2016 年，乙肝的每十万人发病率从 2577 人降至 547 人，每十万人患病率分别为 10605 人和 10777 人，基本持平；而丙肝的每十万人发病率从 110 人降至 86 人，每十万人患病率分别为 2361 人和 3079 人，不降反升。[5]

由此可以看出，虽然我国丙肝的发病率相对较低，但是控制所取得的成效也同样远不及乙肝。

立

意大利：地主家也没有余粮

除了诊断率低，丙肝治疗的药物可及性同样不高。

截至 2017 年 8 月，研究人员通过调查欧盟、欧洲经济区和瑞士等 35 个国家和地区的直接抗病毒药物（DAAs, Direct-acting antivirals）报销政策，发现有 16 个（46%）国家和地区将报销条件限制在肝硬化二期或更严重。

也就是说，在这些国家和地区，只有中重度肝硬化的丙肝病人才能以较低的价格获得 DAAs。[6]

以欧洲丙肝患病最高的国家之一意大利为例，最早「吉三代」进入意大利时，售价为九万多美元。在 2017 年 3 月之前，意大利可以使用 DAAs 的患者大多数是病情非常严重的病人。

2017 年 3 月之后，意大利卫生部允许个人使用的未注册仿制药进口到意大利，以克服因高价导致的获取限制。

那之后，意大利才进入了全民治疗丙肝的时代。[7]

中国：「我不是药神」再现

与意大利诊断的「准入门槛」不同，在中国，药物可及性低更加体现在价格上。

作为丙肝第一大国，中国约有 1000 万慢性丙肝患者，占世界总数的 1/7。[8]

在「丙肝吧」搜索两年前的帖子，可以看到许多关于代购印度仿制药的内容，包括但不限于不同仿制药厂「吉三代」的区别，以及同一仿制药厂「吉三代」新旧包装的变化。

两三年前，正版吉三代在中国一个疗程的售价约为一万多美元，也就是七万多元人民币——但当年中国居民人均可支配收入才刚过三万。而在网上通过代购，仿制药的价格为 6000～8000 元人民币，约为正版药物价格的十分之一。

印度某药厂「吉三代」仿制药新旧包装区别

图片来源：贴吧截图

幸运的是，随着近两年医保谈判的成功，正版药物的价格正逐渐降低。

以浙江省为例，2019 年 4 月 12 日起，丙肝门诊费用开始按病种支付，治疗方案限定为采用 DAAs 为主的丙肝门诊治疗方案。综合考虑医保基金支付能力、参保人员个人负担等情况，丙肝按病种支付标准为 40000 元，由医保基金和参保人员共同分担。

2019 年 11 月 28 日，2019 年医保谈判药品结果发布，吉利德的「吉二代」、「吉三代」和默沙东的艾尔巴韦格拉瑞韦片（择必达）都被纳入医保，三种丙肝治疗用药降幅平均 85% 以上。

中国医保通过竞争性谈判，使得抗丙肝药物的价格降到了一个勉强能接受的范围。但低廉的成本乘上巨大的患者基数，使得医药公司依旧能够赚得盆满铂满。

而对于别的中低收入国家来说，相对较小的市场使得政府没有足够强大的议价能力，这使得获得用得起的抗丙肝药物成为一件登天难事。

破

至此，丙肝治疗的局势依旧不明朗，听起来是一场持续的拉锯战。

为了破局，各国、各世界组织都在探索新模式。近几年，无国界医生（MSF）在柬埔寨开展丙肝诊疗项目，并取得了不错的成果。

前不久，丁香园联系到 无国界医生的柬埔寨丙肝项目总管尼帕（Michael Le Paih），试图获取更多项目细节和成功经验。

1、药物是黄金价格的 60 倍

先来看看彼时柬埔寨的丙肝诊疗问题。

尼帕告诉我们，在项目开始之前，柬埔寨的丙肝患者们只能在私人诊所获得 DAAs 并完成诊疗，但药物的价格却很少有人能负担得起。

以「吉一代」索磷布韦为例，在索磷布韦刚上市的时候，吉利德的定价是 1000 美元/片，84000 美元/疗程。

2013 年 12 月 6 日，FDA批准索磷布韦上市。如果我们类比同日金价（43.5 美元/克），索磷布韦每片药片含有效成分 400mg。也就是说，索磷布韦的价格是黄金的 60 倍左右。

索磷布韦，对本就不富裕的国家和人民来说，是无法负担的黄金。

2、初试牛刀：简化流程+免费药物

尼帕告诉丁香园，「为了解决这个问题，他们决定以点代面，试点进行诊疗流程的简化和免费药物的发放。」

这并不是随口做的决定。项目首先在柬埔寨首都金边的国家级医院波列科萨玛医院（Preah Kossamak Hospital）开展。

在流程的简化上，比如，因为结果表明 DAAs 对全基因型有效，所以他们取消了前期的基因分型检测。与此同时，初筛测丙肝抗体的方式从 ELISA 改为更加快捷的快速诊断（RDT, Rapid diagnosis test），确诊测 HCV RNA 的方式也从传统的 PCR 改为了 GeneXpert 等更快捷的方式。

此外，如果不是特殊的感染者（如年龄 >50 岁，FibroScan 提示肝硬化，合并有乙肝感染等)，医院将不对其进行更多的实验室检测，以节省物资、人力等有限资源。

而因为 MSF 一开始就打出了「免费发放药物」的旗号，所以这个项目成功吸引了全国各地的丙肝患者，这为提高诊断率提供了很大的支持。

无国界医生药剂师分发丙肝治疗药物

图片来源：© Todd Brown/MSF

尼帕表示，客观条件限制下要把资源用在刀刃上，「一系列诊疗过程的简化，并没有降低治疗的效果，治疗 12 周后的持续病毒学应答率（SVR, Sustained virological response）为97.2%，与原来的诊疗模式无明显差异。」[9]

3、农村地区去中心化诊疗

所谓去中心化诊疗，又是另一个新概念，是指在周边卫生设施、社区场所以及其他医院外的场所，为离家更近的患者提供医疗服务。[10]

2018 年 3 月 15 号起，为了探索这种新的诊疗模式，尼帕和他的团队成员们将 MSF 的 HCV 援助扩展至马德旺省的一个乡村地区的 13 个农村卫生所。在这里，丙肝的诊疗被进一步简化。

比如，基于团队发现 FibroScan 使用与否并不影响失代偿性肝硬化的诊断，于是在没有这些精密仪器的健康中心，FibroScan 检查被取消。[11]

诊疗的步骤也从最早的 16 个简化到现在的 5 个——病人跑 5 次就可以完成从诊断到治疗的全过程，这大大提高了病人的治疗积极性，也提高了医疗团队的治疗效率。

简化前、后诊疗步骤对比

图片来源：无国界医生

4、价格博弈

在采访过程中，尼帕还提到，柬埔寨的治疗方案其实是索磷布韦（原厂吉利德）和达卡他韦（原厂百时美施贵宝）的仿制药。

通过他们的努力，柬埔寨一个丙肝病人的全疗程治疗费用为 75 美元，和最初相比价格降了 1000 多倍。

仿制药，价格骤降——为什么可以做到这些？这与吉利德专利自愿许可（VL，Voluntary licensing）协议有关。

由于受到许多政府和组织对高药价的批评，2014 年 9 月 14 日，吉利德宣布与印度 7 家仿制药厂达成仿制协议（即专利自愿许可协议）。该协议将允许这些公司向 91 个发展中国家生产并提供治疗丙肝的仿制药品，柬埔寨便是这 91 个国家之一。[12]

也就是说，在这个协议的帮助下，柬埔寨患者可以合法、合规使用仿制药。

2016 年，MSF 通过联系印度的仿制药厂，购买到相对便宜的仿制索磷布韦和达卡他韦，当时价格大约在一疗程 1000 美元左右。通过和药厂的几次谈判，药价又降至一疗程 450 美元，最终降至一疗程 75 美元。

和柬埔寨同样在仿制协议名单上的，还有埃及——全世界丙肝发病率最高的国家。

其实最早的时候，埃及并不在名单上。但埃及专利局在 2014 年明确表示拒绝对这一丙肝新药授权专利。

根据仿制协议，只有被授权的药厂才可以生产仿制药，价格也由这些仿制药厂自行制定。但决绝授权专利这样看似「流氓」的行为，则为埃及本国药厂生产仿制药彻底扫清了障碍，没有获得仿制协议授权的药厂也可以生产。

尼帕表示，「尽管都符合规范且服务于患者，但各国获取药物的途径各不相同。除去可量化的临床诊疗要求，给药途径和严格程度其实会因政策各异而存在差异。」

5、他国困境

同当时的埃及相同，就目前来看，柬埔寨这种低药价的情况，在被仿制协议排除在外的国家很难复制。

截至 2017 年 11 月，在吉利德最新的仿制协议名单里，被授权的国家已经正式增加到了 105 个。

协议的开头声明写道：吉利德致力于为所有能够获益的病人提供药物，无论他们来自哪里，无论他们的经济条件如何。[13]

但限制依旧存在。出于「援助」的目的，这份名单主要涵盖的还是非洲撒哈拉以南地区、南亚和东南亚以及岛国的低收入国家，其中许多国家几乎没有 HCV 流行数据或治疗需求。

而许多饱受丙肝之苦的中等收入国家未能加入仿制协议，特别是巴西、中国、哥伦比亚、哈萨克斯坦和墨西哥等国。

而有数据分析，其实世界上近四分之三的穷人生活在中等收入国家，数百万需要治疗的丙肝患者将无法获得仿制丙肝药。

世界贫困人口分布

表格来源：参考文献 14

同样的，高收入国家更是不可能被纳入名单。

尽管我们都知道，购买正版药物是最正确的市场行为，但是时代的灰尘落到每一个患者家庭，却沉重如斯。

在许可之外的丙肝患者人数，超过了总人数的 40%。这许可之外的几千万人，不知何时才能通过正规渠道，获得更加便宜的治疗药物。（策划：carollero、gyouza）

致谢：本文经无国界医生流行病学研究工作者张美文专业审核

参考资料：

[1] https://www.youtube.com/watch?v=jCl6Uk_imG8

[2] World Health Organization. Global Hepatitis Report, 2017. World Health Organization; 2017.

[3] World Health Organization. Global Tuberculosis Report, 2015. World Health Organization; 2015.

[4] Joint United Nations Programme on HIV/AIDS. AIDS by the numbers, 2015. Joint United Nations Programme on HIV/AIDS; 2015

[5] Zhang M, Wu R, Xu H, Uhanova J, Gish R, Wen X, Jin Q, Gerald MY, Nguyen MH, Gao Y, Niu J. Changing incidence of reported viral hepatitis in China from 2004 to 2016: an observational study. BMJ Open. 2019 Aug 18;9(8):e028248. doi: 10.1136/bmjopen-2018-028248. PMID: 31427323; PMCID: PMC6701656.

[6] Marshall AD, Cunningham EB, Nielsen S, et al. Restrictions for reimbursement of interferon-free direct-acting antiviral drugs for HCV infection in Europe. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2018 Feb;3(2):125-133. doi: 10.1016/S2468-1253(17)30284-4. Epub 2017 Oct 3. PMID: 28986139.

[7] https://www.repubblica.it/salute/2017/03/29/news/epatite_c_via_libera_all_acquisto_dei_generici_all_estero-161724239/

[8] https://www.who.int/china/news/detail/26-07-2016-up-to-10-million-people-in-china-could-die-from-chronic-hepatitis-by-2030-urgent-action-needed-to-bring-an-end-to-the-silent-epidemic-

[9] Zhang M, O'Keefe D, Iwamoto M, Sann K, Kien A, Hang V, Brucker C, Jolivet P, Ly S, Chhit D, Balkan S, Marquardt T, Le Paih M, Dousset JP. High sustained viral response rate in patients with hepatitis C using generic sofosbuvir and daclatasvir in Phnom Penh, Cambodia. J Viral Hepat. 2020 Sep;27(9):886-895. doi: 10.1111/jvh.13311. Epub 2020 Jul 23. PMID: 32358826.

[10] World Health Organization. Progress Report on Access to Hepatitis C Treatment. World Health Organization; 2018.

[11] Zhang M, O'Keefe D, Craig J, Samley K, Bunreth V, Jolivet P, Balkan S, Marquardt T, Dousset JP, Le Paih M. Decentralised hepatitis C testing and treatment in rural Cambodia: evaluation of a simplified service model integrated in an existing public health system. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2021 May;6(5):371-380. doi: 10.1016/S2468-1253(21)00012-1. Epub 2021 Mar 19. PMID: 33743883.

[12] https://www.gilead.com/~/media/Files/pdfs/other/HCV%20Generic%20Agreement%20Fast%20Facts%20102214.pdf

[13] https://www.gilead.com/~/media/Files/pdfs/other/HCVGenericAgreementFactSheet.pdf

[14] Sumner, A. (2010), Global Poverty and the New Bottom Billion: What if Three-quarters of the World's Poor Live in Middle-income Countries?. IDS Working Papers, 2010: 01-43. https://doi.org/10.1111/j.2040-0209.2010.00349_2.x

[15] Mohd Hanafiah K, Groeger J, Flaxman AD, Wiersma ST. Global epidemiology of hepatitis C virus infection: new estimates of age-specific antibody to HCV seroprevalence. Hepatology. 2013 Apr;57(4):1333-42. doi: 10.1002/hep.26141. Epub 2013 Feb 4. PMID: 23172780.

24g 黄金换一片药，7000 万患者等待药神

相关推荐