浙二骨科学院疑难病系列十 “POEMS综合征”
作者：曲昊 提供病例：严晓波 编辑：黄鑫
病史简介
现病史：
患者男性，39岁，因“四肢麻木半年，背痛1天”入院。患者四肢末梢感觉过敏，腱反射对称性减弱，巴氏征阴性，神经内科拟“慢性格林巴黎综合征”收住入院。
入院查体：
四肢肌张力正常，四肢肌力5级，双上肢腱反射+，双侧膝反射-，双侧病理征阴性，双下肢至膝部感觉减退，闭目指鼻试验稳准，轮替试验阴性，双侧跟膝胫试验阴性，闭目难立征阴性。
辅助检查：
既往当地医院（德清县人民医院）继续就诊，行腰椎穿刺示：“蛋白：2051mg/L，有核细胞数：2*10^6/L。”当地医院肌电图示：“左右胫、腓总运动神经传导速度未引出。左右胫、腓感觉神经传导速度减慢，感觉传导诱发电位波幅降低。”入院后予以予营养神经，丙种球蛋白冲击治疗。后PET-CT检查提示：左侧髋臼高低混杂密度影，局部可见骨质破坏，伴FDG代谢增高；胸骨、脊柱骨及骨盆骨内多发小结节状致密影，FDG代谢未见明显增高，扫描区骨髓“脊柱椎体、骨盆及双侧股骨上段”FDG代谢轻度增高。遂完善骨盆X线及增强CT检查，检查结果如图1，图2，图3所示：
图1：患者骨盆平片
图2：患者髋关节横断位片
图3：患者髋关节冠状位片
病理结果：
患者导航下CT引导穿刺，穿刺病理提示：“左髂骨肿瘤：见骨组织及挤压的浆细胞样细胞，结合免疫组化及影像学，浆细胞骨髓瘤首先考虑。免疫组化结果：CD38 +，CD138 +，CK(AE1/AE3) -，EMA 弱+，MUM-1 -，CD56 -，Ki-67 1%+，Kappa(k) -，Lambda +，CD45(LCA) -，CD20 -，CD79a –”。如图4所示：
图4：患者穿刺病例图片
结合患者病史，经过多学科疑难病例讨论后考虑POEMS综合征，转血液内科继续治疗。
讨论：
POEMS综合征，即多发性神经病(Polyneuropathy)、器官肿大(Organomegaly)、内分泌病变(Endocrinopathy)、M蛋白(Monoclonal protein)和皮肤改变(Skin changes)，特征为存在单克隆性浆细胞疾病、周围神经病及至少1种下列特征：骨硬化性骨髓瘤、淋巴结增生症(血管滤泡性淋巴结增生)、血清血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)水平增加、器官肿大、内分泌病变、水肿、典型皮肤改变和视乳头水肿[1]。这种疾病也曾被称为骨硬化性骨髓瘤、Crow-Fukase综合征、PEP综合征(浆细胞病、内分泌病、多发性神经病)或Takatsuki综合征。POEMS综合征、骨硬化性骨髓瘤和淋巴结增生症之间的复杂关系仍在研究之中。
历史背景：
1938年，有文献报道了1例发生感觉运动周围神经病、色素沉着过度、脑脊液蛋白升高以及孤立性浆细胞瘤的患者[2]。18年后，又报道了2例发生周围神经病、色素沉着过度、脑脊液蛋白升高以及浆细胞瘤伴新骨生成的患者[3]。1980年，研究者建议使用首字母缩写词“POEMS”命名这种疾病，以代表以下一系列发现[4]：
●多发性神经病
●器官肿大
●内分泌病
●M蛋白
●皮肤改变
病理生理学：
POEMS综合征的病因尚不清楚，但促炎症因子和其他细胞因子(如，VEGF)长期过度生成似乎是该病的主要特征，可引起微血管病、水肿、积液、血管通透性增加、新生血管形成、多发性神经病、肺高压、白细胞增多和血小板增多等后果[5-7]。
IL-1β、TNF-α和IL-6水平通常高于多发性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)患者[5]。假说认为POEMS综合征的表现可能是这些细胞因子显著激活，同时转化生长因子β1(transforming growth factor-β1, TGF-β1)拮抗性反应减弱的结果。6例活动期的POEMS综合征患者血清IL-6水平高于那些处于稳定期的POEMS综合征患者；升高的血清IL-6水平在每次临床症状恶化之前也有升高[8]。据报道这些患者的心包液中IL-6水平也有升高[9]。
其他研究证实血小板[10]或浆细胞[11,12]是VEGF的主要来源，而VEGF是血管通透性增加的强效诱导因子。此外，POEMS综合征患者升高的VEGF会在治疗成功后显著下降[7,13,14]。也有报道显示，POEMS综合征中基质金属蛋白酶及金属蛋白酶组织抑制因子-1(tissue inhibitor of metalloproteinases-1, TIMP-1)水平升高[15]。
流行病学：
POEMS综合征是一种罕见疾病。由于具有涉及多系统的复杂临床表现，所以确切的发病率尚不清楚。和其他浆细胞病一样，POEMS综合征通常发生于40-60岁[1,16,17]。梅奥诊所一项纳入99例POEMS综合征患者的病例系列研究中，中位发病年龄为51岁(范围：30-83岁)，并且63%的患者为男性。
诊断：
诊断性评估 — 对怀疑为POEMS综合征的患者应首先询问完整病史和进行全面的体格检查。病史询问应尤其关注神经系统症状、皮肤改变、血管外容量超负荷以及提示内分泌疾病的症状(例如，男性乳房发育、月经不规则)。正如任何复杂的疾病一样，详细的体格检查非常关键，重点要进行眼底镜检查看是否存在视乳头水肿、神经系统检查、评估脏器肿大、检查皮肤、评估是否存在外周性水肿、胸腔或心包积液、腹水、杵状指(趾)、心力衰竭以及心肌病。
诊断POEMS综合征需要多发性神经病的临床特征、病理证实有单克隆浆细胞增殖性疾病以及在体格检查、影像学检查或实验室检查中至少存在1项主要标准和1项次要标准。
此外，我们进行以下检查作为初步筛查以寻找POEMS综合征：
●全血细胞计数(complete blood count, CBC)和分类计数，以及外周血涂片检查。
●采用电泳和免疫固定检查评估血清及24小时尿液–POEMS综合征的诊断标准是血清或尿液中检出单克隆免疫球蛋白，或骨硬化性病变或骨髓活检标本中的单克隆浆细胞增加。血清及尿中的M蛋白几乎总是表现为低浓度(通常小于2.0g/dL)，除非对血清及24小时采集尿液都进行了免疫固定，否则M蛋白很容易被忽略。几乎所有患者的轻链类型均为λ型。
●骨转移性癌检测—必须进行骨转移性癌检测以确定有无骨硬化性病变。这些损害可以很轻微，并且很容易与良性骨性硬化、骨纤维异常增殖症或者椎体血管瘤相混淆。骨溶解性损害可能有一个硬化边缘，该发现有助于诊断。如果患者有骨痛，但骨检测结果正常或者不确定，则应该进行额外的CT影像学检查。
●如果出现呼吸系统症状，则应当进行肺功能检查以及超声心动图检查。
●如果患者有提示性腺功能减退症、甲状腺功能减退症或肾上腺疾病的症状和体征，那就可进行全面的内分泌评估。
IMWG标准 — 诊断POEMS综合征的国际骨髓瘤工作组(International Myeloma Working Group, IMWG)标准源于之前完成的梅奥诊所研究，该标准包括 [18，19]：
两项必须存在的标准
●多发性神经病
●单克隆浆细胞增殖性疾病
加上至少1项主要标准
●平片或CT扫描示骨硬化性损害或硬化性/溶解性并存的混合性骨损害
●淋巴结增生症
●血清或血浆VEGF水平升高(至少达正常上限的3-4倍)
加上至少1项次要标准
●器官肿大(脾肿大、肝肿大、或淋巴结肿大)
●血管外容量超负荷(外周性水肿、腹水或胸腔积液)
●内分泌病(肾上腺、甲状腺、垂体、性腺、甲状旁腺或胰腺疾病，但糖尿病或甲状腺功能减退除外)
●皮肤改变(色素沉着过度、多毛症、肾小球样血管瘤、多血症、肢端发绀、潮红、白甲)
●视乳头水肿
●血小板增多症或红细胞增多症
“不典型”病例(例如，不伴多发性神经病，或者不伴单克隆副蛋白)也有所报道[20-22]。一般来说，这类病例应该监测诊断性症状的发生，而非进行治疗。然而，对于具有能使患者虚弱的症状(如严重的难治性腹水)的不典型病例可能要考虑进行与典型病例类似的治疗。
如果患者没有骨硬化性病变和淋巴结增生症，那应对POEMS综合征持保留态度。并非每个符合上述标准的患者都有POEMS综合征；以上异常特征之间应该具有时间相关性，并且没有其他病因。血清或血浆中的VEGF水平升高、血小板增多和红细胞增多症是POEMS综合征的常见特征，在诊断困难时有助于确诊。
早期识别POEMS综合征可能比较困难。M蛋白的轻链为κ型时应谨慎诊断，除非可以排除与M蛋白相关的其他疾病。骨髓组织病理学检测显示λ限制型浆细胞环绕于淋巴细胞聚集周围以及巨核细胞增生，则高度提示POEMS综合征的诊断而非其他浆细胞病[23]。
治疗：
目前尚无关于POEMS综合征的标准疗法，并且可用的文献资料中也没有关于治疗的随机对照临床试验。一般来说，治疗模式取决于患者的硬化性骨损害是局限性还是广泛性。我们对局限性病变患者进行放疗(radiation therapy, RT)，如有1-3处孤立性骨病变的患者；有广泛骨病变时推荐采用类似MM患者的治疗方案。对有广泛骨硬化病变的较年轻患者和神经病快速进展性的患者，应考虑采用大剂量美法仑联合自体造血干细胞移植(hematopoietic cell transplantation, HCT)进行挽救治疗。如下文所述，这种方法会使大约75%的患者获得一定效果。
局限性病变 — 患者有1-3处孤立性骨病变且没有骨髓受累的证据时，我们首选靶向放疗。使用这种方法是参考了SPB研究和POEMS综合征的病例系列研究。放疗是一种简单有效的治疗手段。初始放疗后病情进展的患者可通过化疗治疗成功，还可联合HCT。
放疗 — 对于有1-3个孤立性骨损害且没有证据显示累及骨髓的POEMS综合征患者，优选局部放疗(剂量40-50Gy)。这种治疗后全身性症状以及皮肤症状通常在1个月内产生效疗。50%以上经过放疗的患者的神经病变大为改善，但一些患者经6个月或更长时间其改善仍不明显[1]。我们发现有患者在放疗后2-3年内持续改善。
梅奥诊所的一项回顾性研究中共确认了146例新诊断的POEMS综合征的患者。其中38例患者(26%)接受了中位剂量为45Gy(范围35-54Gy)、分25次照射的根治性放疗以作为初始疗法。患者的中位骨损害数目为1个(范围1-6个)，累及脊柱(22%)、骨盆(52%)、长骨(9%)以及其他部位(17%)，包括肋骨、肩胛骨、锁骨和胸骨。结果报道如下：
●完全或部分血液学缓解率、VEGF缓解率、FDG PET缓解率和临床缓解率分别为31%、14%、22%和47%。
●周围神经病、全身性水肿、器官肿大、视乳头水肿、皮肤改变、血清M蛋白以及血浆VEGF水平可见改善。
●中位随访期为43个月，估计的4年总体生存率以及无事件生存率分别为97%和52%。
17例患者(48%)接受了进一步的治疗，放疗后至接受第2次治疗的中位时间为7.6个月(范围：2-73个月)。最常见的进一步治疗的指征为神经病变恶化、神经系统症状改善不充分以及影像学检查结果恶化。进一步治疗包括移植(10例)和额外的放疗(3例)。
该研究支持对局限性病变患者使用放疗作为初始治疗。患者的总生存率极好，表明初始放疗后病情进展的患者可通过移植等其他方法治疗成功。
晚期疾病 — 如果患者存在广泛骨硬化病变或骨髓抽吸和活检发现骨髓受累证据，那就应采用化疗，还可联合自体HCT；类似于MM的治疗方案。自体HCT的适合标准根据国家及机构的不同而异。在大多数欧洲国家，移植主要用于年龄小于65岁的患者。美国并没有严格的年龄限制，而是根据患者的“生理年龄”个体化决定，不同机构之间的标准也不相同。可能会限制POEMS综合征患者接受自体HCT的合并症包括：肾功能不全、肺高压、毛细血管渗漏综合征和活动性感染。
化疗 — POEMS综合征患者存在广泛骨硬化病变或骨髓受累时首选全身性化疗[24,25]。治疗方案与用于其他浆细胞病的方案相似，包括：
●基于来那度胺的治疗方案
●基于硼替佐米的治疗方案
针对早期含美法仑方案的研究支持多灶性病变或广泛病变患者使用全身性治疗。但根据有关骨髓瘤的研究，该方案已被含硼替佐米或来那度胺的治疗方案所取代。表明哪种新方案更合适的研究数据很少。我们建议大多数患者使用类似MM疗法的全身性治疗，例如VCD方案(硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松)或Rd方案(来那度胺+地塞米松)。硼替佐米应一周1次、皮下给药，以降低神经病的风险，这硼替佐米的常见副作用。如果神经病变增加，那就必须调整给药剂量或停药。
HCT — 有多处骨硬化病变的较年轻患者应考虑在大剂量美法仑治疗后行自体HCT。拟行HCT时的初始治疗时不应使用含美法仑方案。HCT前一般无需给予减瘤化疗，患者通常可不经诱导直接进行HCT。
应用外周血干细胞进行自体HCT治疗POEMS综合征的最大型的病例系列研究来自梅奥诊所，该报道共纳入了59例患者。这些患者几乎普遍获得临床改善。治疗起效相对较快，患者在移植术后100日前即显示出疗效。移植术后3年观察到的神经病变改善最为明显。中位随访时间45个月时，5年总体生存率及无进展生存率分别为94%和75%。14例移植后疾病进展的患者中没有一例出现临床症状。相反地，进展主要表现为血液学异常、放射影像学发现或者VEGF水平升高。
关于自体HCT治疗POEMS综合征的其他报道也描述了患者的临床改善，通常为明显的神经系统症状改善。这些研究支持自体HCT作为POEMS综合征最积极有效的治疗手段之一。
辅助治疗 — POEMS综合征患者常需要额外的针对性治疗以缓解神经病变、血管外容量超负荷以及内分泌异常导所致的症状。
●神经病变–物理治疗评估对于严重无力的患者很重要。面临严重残疾的患者，适当地采用踝足矫正器械、夹板以及助行器可以明显地改善生活方式。针对疼痛性神经病变的药物治疗类似于其他多发性神经病的疗法。
●血管外容量超负荷–利尿剂通常可有效治疗腹水和胸腔积液，但可能还需要通过腹腔穿刺术或胸腔穿刺术进行机械引流。
●内分泌异常–有甲状腺功能减退症或者肾上腺功能不全的患者应分别应用甲状腺素和皮质类固醇进行激素替代治疗。治疗基础浆细胞疾病时，应持续评估内分泌异常，以防用药过量。
预后：
POEMS综合征的病程呈慢性；患者生存时间比MM长3倍。在一项研究中，单变量分析结果显示，预示出现POEMS综合征其他特征的因素仅仅包括：血清M蛋白大于1g/dL、尿液中出现单克隆轻链以及没有进行放疗。多变量分析显示，仅有尿M蛋白的存在才能够预示出现POEMS综合征的其他特征。
周围神经病变进展直至患者卧床不起是POEMS综合征的自然病程。患者通常死于营养不足或末端性支气管肺炎。在病例系列研究中确定的最常见死亡原因是心肺功能衰竭以及感染，患者无一死于伴进行性骨髓衰竭、病理性骨折或高钙血症的典型骨髓瘤。死于肾衰竭的患者同时合并有腹水以及毛细血管渗漏样综合征。
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