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走进中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）I期临床试验病房
中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）I期临床试验病房临床试验汇总
在非小细胞肺腺癌里，EGFR基因的突变频率非常高，尤其是亚裔非吸烟患者，可高达40%-60%。EGFR是表皮生长因子受体（HER）家族成员之一，广泛分布于哺乳动物上皮细胞、成纤维细胞、胶质细胞、角质细胞等细胞表面，EGFR信号通路对细胞的生长、增殖和分化等生理过程发挥重要的作用。然而当EGFR发生突变时，导致EGFR信号通路的持续激活，从而导致细胞异常增殖。
如上图所示，EGFR基因的常见突变位点发生在18、19、20和21号外显子上。
第1/2代EGFR-TKI获得性耐药的基因表现
这些突变可以和T790M 突变共存，有研究发现46%左右的患者存在两种或以上的耐药机制。T790M 突变阴性的患者可以直接选用含铂双药化疗或根据现有临床研究对其他靶点行针对治疗。IMPRESS研究，继续使用EGFR-TKI药物联合化疗并不能改善患者生存结果，甚至有不利影响，耐药后应尽快停止原有EGFR-TKI 药物。
T790M
突变目前针对T790M突变的药物主要是第3代EGFR-TKI（奥希替尼）。
MET扩增
根据前期的一些临床数据，第1 代EGFR-TKI耐药机制中MET基因的异常表达（特别是MET 扩增）所占比例达到5%-26%。
Capmatinib（INC280）联合吉非替尼：吴一龙牵头的一项IB/Ⅱ期临床研究评估改治疗这类人群中的疗效，总体ORR为27%，MET基因拷贝数≥6的患者ORR为47%。
Tepotinib（MET-TKI）联合吉非替尼：Ⅱ期临床研究结果在2018 年ESMO公布，联合治疗组的中位PFS、ORR较化疗组均有获益，特别是中位PFS延长了4倍（21.2个月vs 4.2个月），其安全性同样得到证实。
转变为SCLC 和其他神经内分泌癌
EGFR突变型NSCLC患者中约有3%-10%会转变为SCLC。SCLC对化疗非常敏感。依托泊苷（VP16）或伊利替康（CPT-11）联合铂类是治疗广泛期SCLC的标准一线方案，脑转的SCLC也可使用替莫唑胺。对于EGFR突变肺腺癌，发生小细胞肺癌转化时，采用EGFR-TKIs联合依托泊苷胶囊可能是比较合理的方案。
其他耐药机制
目前针对HER2 扩增这一耐药机制尚无标准治疗方案，也无足够的临床证据证明现有抗HER2治疗疗法有效，可以考虑使用吡咯替尼、阿法替尼或AP32788。
针对BRAF及KRAS突变可以考虑奥希替尼联合Selimetinib。
肺癌丨精准医疗，小细胞肺癌的诊疗
近期长三角肺癌转化研究博士青年团队联合湖南省肿瘤医院张永昌杨农教授团队发起国内的8家中心在SCLC表型转化方面进行深入探索，研究结果发表在《Lung Cancer》上。
本研究对2014年1月至2019年3月间国内8家中心EGFR突变NSCLC病史的患者进行了多中心回顾性分析，并从中鉴别出32例经过EGFR-TKIs治疗耐药后已转化SCLC的NSCLC患者。基线数据显示男性16位（50.0％）和女性16位（50.0％），组织亚型全部被诊断出患有肺腺癌，中位年龄为52.5岁（范围33-68岁），17位患者（53.1％）为未吸烟者。根据AJCC癌症分期TNM分期指南的第7版，所有患者均为IV期NSCLC。18例患者（56.3％）为19del，11例患者（34.4％）为L858R，3例患者（9.4％）为S768I。一线77例（84.4％）和二线5例（15.6％）分别接受EGFR-TKIs治疗。
在32例患者中，有25例在转换为SCLC后接受NGS检测。在这25例患者中，有22例患者（88.0％）仍具有初始EGFR突变。在转化为SCLC的样品中鉴定出的最常见突变为TP53（17/25，68.0％），RB1（9/25，36.0％）和PIK3CA（3/25，12.0％）。接受一代/二代TKIs治疗后有15例患者转变为SCLC，其中60.0％（9/15）的患者患有TP53突变。接受三代TKI治疗后，仍有11例患者表现出向SCLC的转化，这些患者中72.7％（8/11）具有TP53突变。在接受一代/二代TKIs治疗后的SCLC患者中，尚未观察到EGFR T790M突变。当发生小细胞转化时，有7名患者既没有TP53突变也没有RB1突变。此外，用一代/二代和三代TKIs治疗后，RB1突变和初始EGFR突变的发生率相似。其他基因组改变（包括BRCA2突变，MYC扩增，PTEN突变和MYH2突变）的发生率相对较低。30例患者（93.75％）接受一代TKIs的治疗，两例患者（6.25％）接受二代TKI的治疗。没有患者接受奥希替尼作为一线或二线治疗。一代/二代TKIs治疗后的中位PFS（mPFS）为14.0个月（95％CI 12.4-15.5个月）。一代/二代TKIs治疗后仍有18例患者（56.3 %%）转变为SCLC。三代TKI治疗后，另有14例患者（占43.7％）转变为SCLC。作为一线治疗或二线治疗的EGFR-TKI治疗之间的mPFS没有差异（11.0个月vs 14.0个月，P=0.262）。EGFR 19del，L858R和S768I的mPFS分别为14.0个月，14.0个月和10.0个月（P=0.118）。SCLC转化的中位时间（从一代/二代EGFR-TKIs治疗到疾病进展）为11.2个月（95％CI：8.9-13.4个月）。从三代EGFR-TKI治疗到疾病进展的SCLC转化的估计中值时间为6.5个月（95％CI：4.7-8.2个月）。因此，研究团队分析了从靶向治疗开始到小细胞转化出现的时间，估计SCLC转化的平均时间为17.0个月（95％CI：11.5-22.5个月）。此外，接受一代/二代和三代EGFR-TKIs的组之间SCLC转化的时间有所不同（11.2个月 vs 24.4个月，P=0.002）， SCLC转换后，两名患者失访。30名患者可评估对治疗的情况。小细胞转化发生后EP方案是一种常见的治疗方案。共有27例患者接受了EP方案治疗，另外3例患者接受了IP方案治疗。临床总缓解率为74.1％。EP方案的mPFS为3.5个月（95％CI：2.2-4.8个月）。在一代/二代与三代TKIs治疗后转为SCLC的患者中，EP方案治疗的mPFS没有差异（3.6个月 vs 4.1个月，P=0.655）。对于3例患者的IP方案，ORR为66.7％，DCR为100％。IP方案的mPFS为7.6个月。在30例患者中，有5例接受Anlotinib治疗，包括2例在一/二代TKI治疗后转为SCLC的患者和3例三代TKI治疗后转为SCLC的患者，ORR为66.7％，DCR为80.0％。阿洛替尼的mPFS为6.2个月（95％CI：3.5-8.8个月）。在一代/二代与三代TKIs治疗后转为SCLC的患者中，用于Anlotinib治疗的mPFS无差异（4.5个月vs 7.3个月，P=0.485）。在转化为SCLC后的随访中，有31例患者存活，29例死亡（29/31，占93.5％）。最初诊断为转移性肺癌后的中位OS为34.5个月（95％CI：23.5-45.6个月）。在一代/二代与三代EGFR-TKIs治疗后，发生小细胞转化的两组之间的OS有明显差异（20.0个月 vs 49.4个月，P=0.013）。SCLC时的OS中位数为9.7个月（95％CI：8.4-10.9个月）。两组之间的OS无差异（9.5个月 vs 9.7个月，P= 0.873）。研究团队并总结了EGFR突变的肺腺癌转化为SCLC的患者的结局。研究团队观察到TP53和RB1突变在中国SCLC转化患者中很常见，无论一代/二代还是三代EGFR-使用了TKI处理。EGFR-TKI治疗后较早发生小细胞转化与患者预后较差有关。在采用标准化疗方案治疗小细胞肺癌后，Anlotinib可能是一种治疗选择。
