内镜下黏膜剥离术后预防出血 间歇低剂量PPI就能搞定
内镜下黏膜剥离术（ESD）常用于早期胃癌（EGC）和腺瘤的治疗。ESD后出血，即迟发性出血，是一种严重时可危及生命的并发症，需要使用质子泵抑制剂（PPI）来预防。然而，目前所用治疗方案——持续高剂量PPI，借鉴的是消化性溃疡出血的标准治疗。但是ESD后出血的病理生理特征与消化性溃疡出血并不相同。2021年1月，中国学者在《Biomed Pharmacother》发表的一项多中心、随机对照研究，考察了低剂量PPI是否足以预防ESD后出血。
ESD通常用于EGC和腺瘤等胃黏膜病变的治疗。ESD后出血是重要的并发症之一，出血率为0.6%～26.9%。大部分出血发生在术后24小时内。
许多指南和共识声明都推荐使用PPI来减少ESD后出血。然而，对于接受ESD治疗患者的最佳PPI给药方案，目前尚且未知。当前，治疗ESD后出血的临床实践主要基于消化性溃疡的治疗策略。高剂量PPI持续给药（静脉推注PPI 80mg，然后以8mg/h连续输注72h）为消化性溃疡出血的标准治疗。
然而，消化性溃疡和ESD引起的溃疡病理生理有很大不同。首先，消化性溃疡是一种与酸有关的疾病，而ESD用于治疗早期胃癌，通常伴有黏膜萎缩和胃酸缺乏。第二，消化性溃疡可以侵袭整个胃壁并进入厚的浆膜动脉，而ESD引起的溃疡通常很浅，溃疡出血来源局限于粘膜下血管。
有荟萃分析提示，在预防内镜后出血方面，间歇性低剂量PPI与持续高剂量PPI相当。同时，近期的研究表明，PPI增加了不良临床结局风险，包括骨质疏松、骨折、肺炎、肠道感染、慢性肾病、痴呆、心肌梗死和肝癌。因此，确定PPI的最低有效剂量，可以降低医疗费用和不良事件风险。
发表在《Biomed Pharmacother》的本研究，考察了间歇使用低剂量PPI是否足以预防ESD后出血。
该多中心、非劣效性、随机对照试验在中国9家医院进行。纳入ESD治疗后诊断胃黏膜病变的患者，随机（1：1）分配至间歇低剂量PPI组或持续高剂量PPI组。3天后，所有患者口服艾司奥美拉唑40mg，每日一次，为期8周。
主要终点指标为ESD后7天内出血。根据意向治疗进行分析，非劣效性界值（Δ）为5%。
2017年9月30日～2019年7月30日，526名患者符合入组标准，其中414名患者被随机分配至低剂量艾司奥美拉唑组（209名）或高剂量艾司奥美拉唑组（205名），7天内无脱落。
间歇低剂量组209例患者中有13例ESD后7天内出血（6.2%，95%CI 3.3～9.6），持续高剂量组为12/205例（5.9%，95%CI 2.9～9.3）。绝对风险降低（ARR）为0.4%（-4.2，4.9）。
ESD后1个月，低剂量组和高剂量组分别有44名患者（21.1%，95%CI 15.8～26.8）和39名患者（19.0%，95%CI 13.7～24.4）（P=0.875）处于瘢痕期。低剂量PPI组住院费用低于高剂量组（P=0.005）。
总之，间歇使用低剂量PPI足以有效预防ESD后出血。此方法或可应用于预防ESD后出血的临床实践中，以降低PPI相关费用。
ESD相关出血包括术中和术后出血。在黏膜切开和黏膜下剥离中的术中出血不可避免，一般不认为是并发症，除非患者需要紧急手术/放射干预。术中出血主要与手术医生的经验和设备有关（如电刀的种类和电刀装置的设置等）。
ESD后出血是ESD最常见的并发症之一，其发生率在各文献中有所不同，其原因可能与以下因素相关：患者年龄、性别、疾病纳入标准、病变部位、溃疡大小、ESD手术技巧、术前和术后用药、术后出血定义、随访时间和其他因素。
内镜治疗后出血与胃内pH值密切相关。当pH值低于6时，血小板聚集和血液凝固异常，当pH值低于4时，纤维蛋白凝块溶解。因此，在治疗出血时，pH值应保持在6以上，而预防出血时pH值应保持在4以上。为了确定给药PPI后胃内pH的变化，该探究选择了5名患者进行胃内pH监测。结果表明，两组间无显著性差异。但由于样本数较少，有待进一步研究。
结果还显示，在ESD后1个月，低剂量组44例患者的溃疡和高剂量组39例患者的溃疡处于瘢痕期。这些数据表明，低剂量PPI不影响人为所致溃疡的愈合。
临床实践中，ESD后的住院日一般为3~10天。为了精确获取ESD后7天的出血信息，该研究将住院日延长至7天。因此，该研究结果在平均住院日方面无差异。低剂量组的剂量低于高剂量组，从而低剂量组花费更少。如果算上住院日的成本，两组的实际花费应该还能有所下降。
总之，该研究结果显示，低剂量间歇PPI足以预防ESD后出血，且能减少花费。本研究结果为PPI预防ESD后出血提供了依据，对临床实践中减少PPI用量及相关不良反应具有重要价值。然而，出于安全考虑，一些出血高风险患者被排除在本研究之外。对服用抗凝剂的患者，仍需要进一步进行研究。
（选题审校：王楚慧 编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）
参考资料：
Biomed Pharmacother. 2021 Jan 12;136:111251.
Low-dose PPI to prevent bleeding after ESD: A multicenter randomized controlled study
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33450486/