科学家破译癌细胞分子机制：绑架神经元帮自己增殖
晓查 赖可 发自 凹非寺
量子位 报道 | 公众号 QbitAI
癌细胞通常会缠绕在神经元之间，这给治疗癌症带来很大的困难。
研究表明，肿瘤里如果含有许多神经元，病情就更严重。
癌细胞和神经元之间究竟是什么关系？
最新一期Nature封面文章揭开了谜底：癌细胞能够把神经元“化敌为友”。
简单讲，就是癌细胞能发射信号，促成一种肾上腺素神经元生长，这些神经元在癌组织中增殖，就等于在帮癌症壮大。
但是到如果要具体到分子作用层面，还要慢慢讲：
绑架神经元
恶性肿瘤是复杂的多细胞集合。肿瘤细胞被其他类型的正常细胞包围，共同形成了肿瘤微环境。
其中有“纤维母细胞”、“免疫细胞”，前者帮助肿瘤细胞生长扩散，后者负责消灭肿瘤细胞。所以过去人们希望搞清楚这两种细胞与肿瘤细胞的作用机理。
然而，人们却忽略了肿瘤微环境中的另一种细胞：神经细胞。
去年Nature的一篇文章发现，癌细胞可以和神经元突触连接起来，形成电活性组织。该组织可以向肿瘤细胞网络中的脑瘤细胞发出信号，促进其迁移和生长。
而且，肿瘤微环境中的神经元密度往往很高，肿瘤细胞似乎还有一种操控神经元增长的方法。
这次科学家研究了在头颈部的癌症。通过观察小鼠模型和人类口腔鳞状细胞癌（OCSCC）的移植样本，研究者发现，如果一种叫做p53蛋白缺乏，肿瘤微环境中的神经元密度就会很高。
p53基因突变的是最常见的一种癌细胞变异，大约60％的结肠癌，50~80％的肺癌和95％的卵巢癌都是它造成的。
如果肿瘤微环境中有更多神经元，肿瘤组织就生长更快，也更容易扩散，导致患者存活时间大大缩短。
也就是说，p53蛋白缺乏，导致肿瘤中新神经元增多，患者的存活时间变短。
那神经元是受到了怎样的刺激而增多？
研究发现，口腔癌会通过发射细胞外囊泡与神经进行沟通，囊泡中的microRNA与神经连接。
接着，对比缺乏p53蛋白和正常p53条件下，人类癌细胞释放的细胞外囊泡是否不同。
果然不同，缺乏p53蛋白的时候，癌细胞的囊泡就会少一种叫做miR-34a的microRNA。这样，癌细胞释放出的信号就会诱导肾上腺素能神经元生长。
就是这种神经元被癌细胞“绑架”了，它会利用肾上腺素来激活神经元中的信号，加速生长，而且这种神经元轴突上的分支更多。
不仅如此，没有肾上腺素能神经元帮助自己的时候，癌细胞也有办法“无中生有”。它的microRNA与感觉神经连接，就能把感觉神经元变成肾上腺素神经元。
为了确定是缺乏miR-34a造成的后果，科学家又做了一组实验。
当把来自缺乏p53条件下肿瘤分泌的囊泡注入具有正常p53肿瘤的小鼠体内时，后者的肿瘤发生了变化，会比正常情况下更大，并且周围神经元更多。
这表明这些囊泡的内容物驱动了新神经元形成。
而miR-34a是关键的成分，如果有它存在，能够阻断神经元增殖，使神经元保持当前状态。
论文的作者之一，医学博士George Calin表示；
论文首次将神经元参与肿瘤生成的机制展现出来，这是一个新的癌症标志。
治疗方法
这一发现也启发了癌症的治疗方式。
既然是癌细胞“绑架”肾上腺素能神经元帮自己，那么应该把它们管住，就是找到了治疗的靶点。
有一种叫做卡维地洛(carvedilol)的药物能作用于肾上腺素能受体，阻断其信号传导。
于是研究人员就在小鼠身上做实验，先给小鼠用卡维地洛，再注射缺乏p53的癌细胞。结果发现使用卡维地洛护身的小鼠，肿瘤的生长速度和增殖指数低于对照组。
△和对照组相比，carvedilol组的Ki-67指数更低，说明增殖被抑制
这一结果也与对人类患者的样本分析一致。
对安德森癌症中心的70名患者进行分析后发现，口腔癌组织中肾上腺素神经元密度较大的患者，无瘤生存率和总体存活率都较低。两者相关性有统计学上的意义。
接下来，研究小组准备进一步开发相关临床试验，使用肾上腺素阻滞剂和其它药物联合治疗癌症。
研究小组认为，神经密度测量值或许可以作为口腔癌侵袭性的预测指标。他们相信，目前的结果为癌症研究开辟了一个新领域。
论文的第一作者Amit说：
神经元控制着我们在日常生活中所做的一切，它们控制我们的自愿和非自愿身体机能，很明显他们参与了癌症。
也许以后随着研究进展，我们能见到新的靶向药问世。
研究团队
这篇文章来自德州大学安德森癌症中心，通讯作者一共三人。
该中心助理教授Moran Amit。他在以色列特拉维夫大学萨克勒医学院获得医学学位。
△Moran Amit
George A Calin，该中心RNA干扰和非编码RNA中心联合主任和肿瘤医学实验治疗学系教授。此外，他还是德克萨斯大学休斯敦分校生物医学博士课程的联合主任。
△George A Calin
Jeffrey N. Myers，该中心头颈外科系主任。安德森癌症中心头颈外科学术计划副主席。他的研究兴趣集中在口腔癌中的p35突变。
△Jeffrey N. Myers
论文地址：https://www.nature.com/articles/s41586-020-1996-3
参考链接：https://medicalxpress.com/news/2020-02-absent-p53-oral-cancers-reprogram.html
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