因高效合成青蒿素“C位出道”，合成生物学开山鼻祖Amyris能否追回往日辉煌？【合成生物学系列案例】
过气巨星Amyris，曾一度走在全球工业生物技术革命的尖端。
作为合成生物学市场的开山鼻祖，Amyris似乎出道即巅峰：由于做出利用微生物合成青蒿酸（artemisinic acid，合成青蒿素的重要前体）的亮眼成绩，Amyris迅速奔向金融市场，成为合成生物学领域的第一家纳斯达克上市公司。华尔街认识其惊人的增长潜力，纷纷慷慨解囊，以向Amyris表达自己的热烈支持。
在该公司于2010年上市后的几个月里，借助于投资者的乐观预期，Amyris股价一度飙升至33美元/股，成为资本市场上一颗万众瞩目的合成生物学新星。然而，这仅是昙花一现，投资者的高涨情绪很快被Amyris的大规模生产困境压制住了。2012年，Amyris的股价已跌至2美元/股以下。
经历了在金融市场的惨败，10年来，Amyris一直努力寻求产品上的突破以追回往日辉煌。
因合成生物学前景巨大，赛道火热，近几年在该领域已经跑出好几家表现亮眼的独角兽，一如Zymergen和Ginkgo Bioworks，吸引了投资人的大部分注意力。然而，瘦死的骆驼比马大——Amyris热度虽不如当年，如今却也成长为在清洁美容、化工材料领域颇有影响力的法尼烯和长链碳氢化合物生产商，原料供应超过3000种全球品牌的产品，覆盖超过2亿消费者。
通过了解Amyris的发展历程，或许能让我们以更加理性的眼光和姿态去看待合成生物学的这波火热发展浪潮。
天选之子：成功实现青蒿素的规模化量产，奔向IPO
关于Amyris的故事要从2003年讲起。
这一年，加州大学伯克利分校的几位硬核科学家Jay Keasling、Vincent Martin、Jack Newman、Neil Renninger、Kinkead Reiling等正在研究如何利用合成生物学技术生产抗疟药物青蒿素及其他萜类化合物，为此，他们成立了一家生物技术公司，即后来的Amyris。
青蒿素若能实现规模化量产，无疑会为数百万饱受疟疾之苦的患者带来新的希望。于是，起初作为一家非营利性公司的Amyris得到了盖茨基金会长达五年、共4260万美元的积极投资。幸运的是，公司在成立第三年便实现了第一个发展里程碑：2005年，Amyris研发出了能够产生青蒿酸（artemisinic acid）的酵母菌株。
青蒿酸是合成青蒿素的重要前体，传统的化学合成方式不仅工艺复杂，成本高，而且污染大。改用微生物工程菌合成方法不仅大大降低了生产成本，也减少了对环境的污染。
此种微生物工程菌合成方法的原理并不复杂：Amyris把生产青蒿素的基因从植物中提出来，导入酵母，让酵母在大规模发酵中，从简单的可再生糖类源源不断生产出青蒿酸，然后提纯并将其转化成青蒿素联合疗法中的衍生物。
值得一提的是，通过这一过程生产青蒿素，在编辑酵母的过程中还能产生许多其它分子。目前，大约有 9 种不同的分子，被Amyris 用于目前市场上的商品和消费品中。
到2006年10月，随着清洁技术的蓬勃发展，三家风险投资公司（Kleiner Perkins Caufield＆Byers，Khosla Ventures和TPG Ventures）看到了Amyris 的发展潜力，向其注入了2000万美元，并任命前BP高管John Melo为首席执行官，寄望于Amyris来开发针对重大世界问题的解决方案。
利用该技术，Amyris达到能以 100 立方米工业发酵罐替代 5 万亩的农业种植，每年能够生产 1 -1.5 亿次的疟疾治疗用药，这大约占全球总需求的一半。
2008年，公司把这项技术授权给了法国制药巨头Sanofi，自己则借着这股劲儿开始转向研发、生产及售卖面向其他更广阔市场的“可持续替代品”。
由于在规模化生产青蒿素上取得的成功，来自华尔街的金融家对Amyris的未来充满了期待。Amyris也同样迫不及待地想要证明自己。带着对美好未来的无限憧憬，它奔向了金融市场：2010年，Amyris在美国纳斯达克股票交易所上市。
风云变幻：生产困境袭来，金融市场短暂的辉煌
匆忙的一跃，却只换来了Amyris短暂的辉煌。
在上市后的几个月里，借助于投资者的乐观预期和热烈支持，Amyris股价一度飙升至33美元/股，在金融市场上赚足了噱头。然而，投资者的高涨情绪却很快被公司面临的大规模生产困境给压制住了。Amyris的股价一路狂泻，就像反比曲线图像在第一象限的反映。
2012年，Amyris的股价已跌至2美元/股以下。
从万众瞩目的市场新星到人人存疑的烫手山芋，Amyris经历了在金融市场断崖式的惨败，也尝尽了从高处跌落的痛楚。然而，祸不单行，金融市场上的惨败又让Amyris在资金上面临困境，其规模化生产之路雪上加霜。
从小小的实验室转战到商品市场，对于Amyris来说确实是一个不小的挑战。由于该公司的管理层当时无法恰当评估规模化生产的难度，还做出了不合公司实际发展情况的错误承诺，让不少投资人对其进一步失去信心。
10多年来，尽管Amyris一直努力寻求产品上的突破力图追回往日的辉煌，但囿于产品结构和产能提升速度上的一系列挑战，Amyris始终没有获取令投资者眼前一亮的突破性进展。资金上面的短缺让Amyris只能一次又一次地通过可转换票据及负债来进行资本的筹集，这为其投资者带来了稀释每股收益的“副作用”。
激流勇进：瘦死的骆驼比马大，积极开拓新市场
瘦死的骆驼比马大。客观来讲，即使不复往日辉煌，Amyris仍然充满了增长潜力，是合成生物学领域不可忽视的一股强大力量。
Amyris 公司搭建的自动化菌株改造平台，是目前全球企业界最大型的工程化平台之一，功能包括 DNA 设计、DNA 组装、DNA 质量控制、菌株转化、克隆挑选、菌株质量控制、表型测试、高通量筛选、菌株保藏、数据分析、放大实验等。
在清洁、健康和美容市场，Amyris占据领先地位。作为可持续发展和天然成分的重要供应商，其原料被应用在全球品牌的3000多种产品中，覆盖超过2亿消费者。
Amyris通过利用其工业生物合成科学技术平台对微生物进行改造(主要是酵母)，使其作为将植物来源糖转化为各种碳氢化合物的发酵生物型工厂，所得到的产物可以广泛应用于燃料、润滑油、橡胶、塑料添加剂、化妆品、芳香剂和医药等多个领域。
目前，Amyris主要有三大方面的业务支柱，分别为：健康，香氛以及清洁美容。大麻市场正在挖掘中。
天然的零卡路里甜味剂：已通过FDA认证
在甜叶菊叶中，有一种名为Reb M的成分。这种成分极甜，具有类似糖的味道，但是其具有复杂的分子结构，且在甜菊植物中的浓度很低（低于0.1％），很难分离提取。通过应用其创新的生物科学解决方案，Amyris将植物糖转化为碳氢化合物分子，利用甘蔗制取了零卡路里甜味剂。
与市面上大多数甜叶菊产品中含有Reb A不同，Reb M与Reb A这种成分的甜味强度相当，却没有Reb A的苦涩回味。
据Amyris高管透露，Reb M是该公司的科学家测试了数千种酵母菌株、利用转基因酵母发酵甘蔗产生的最终理想结果。为获取源源不断的甘蔗原料，公司与巴西的一个大型甘蔗种植园进行强力合作，为实现Reb M的规模化量产打下充分的基础（从Amyris在3月初披露的2020 Q4季度财报中我们了解到，Amyris在巴西建的工厂目前已步入正轨）。
据了解，Reb M这种新型非转基因天然甜味剂适用于餐桌甜味剂、绝大多数食品、饮料以及其他应用，并且它不含卡路里，也没有对人体和环境有害的化学物质，是可能存在糖尿病或其他个人健康问题的人的绝佳选择。从咖啡、沙拉到巧克力，都可以使用这种健康美味的甜味剂。
当被问及该产品和嘉吉的Eversweet(也是通过基因改造的酵母菌发酵制得)有何区别时，Amyris首席执行官Joel Cherry表示，二者的不同在于产品的纯度，Amyris的酵母菌在生产单一的Reb M分子方面效率更高，并因此受到了各大型食品和饮料企业的追捧。
2018年，医学杂志《柳叶刀》网站刊登了一项大规模研究报告，指出全球肥胖和超重人口比例在过去30余年中显著升高，达21亿人，已达全球总人口的近三分之一。
具体来看，目前全球肥胖人口近7亿人。在高收入国家中，美国、澳大利亚和英国成年人中的肥胖人口所占比例最高，尤其是美国，这一比例约占三分之一。而令人感到快乐与幸福的糖分无疑让民众在超重的道路上越走越远。
零卡路里的食品和饮料受到大众的热烈追求，潜藏着巨大的市场机遇。
为了将这种新的零卡路里甜味剂送到需要它的每个人手中，Amyris还与全球最大的精制蔗糖生产商，同时也是全球领先的糖/甜味剂营销商American Sugar RefiningGroup敲定了合作协议，同时将Reb M授权出售给健康意识强的食品饮料商以在其产品中使用，因此和饮料、零食和糖果公司之间建立了强有力的合作关系。
为产生更大的影响和获取更多的收益，Amyris扩充了产品渠道，在2019年上线了自主甜味剂品牌Purecane，主打由特别成分Reb M制造的非热量甜味剂，自此进入千家万户。
目前，Purecane已通过FDA 的GRAS认证，成分的命名基于FDA的要求，FDA允许Amyris对其进行商业性质的生产与销售。
高毛利率的战地：香氛、清洁美容领域
在香氛业务上，Amyris主打高价值高质量低成本香氛的制造。而清洁美容就是由角鲨烷工艺支撑的皮肤护理品牌Biossance的产品线。
Amyris的明星产品分子是一种叫Farnesene（法尼烯）的物质，通过酵母菌株发酵而来。法尼烯再经过一步简单的转化，能够合成一种叫做角鲨烯的成分，角鲨烯经去氢处理，能够得到性质更加稳定的角鲨烷（Squalene）——这种号称“护肤万金油”的成分因为其高度的亲肤性和稳定性获得了护肤界的高度青睐，如HABA鲨烷美容油、The Ordinary 100%角鲨烷等。
（图源：Amyris 官网）
此外，角鲨烷还广泛应用于溶剂、聚合物材料和可再生能源等领域，是Amyris的核心竞争力之一。
传统的角鲨烷从深海鲨鱼的肝脏中提取，3000只鲨鱼仅能提取出1吨。Amyris通过自己研发的特性酵母来大量合成角鲨烷，从而降低了成本，也迎合了对生态的保护。在该业务线上，Amyris和欧莱雅、雅诗兰黛、亿帆医药等大厂都建立了合作。
今年1月中旬，Amyris宣布进军中国市场，与Super Ordinary微际媒（上海）贸易有限公司（一家专注引进、孵化Ins Beauty的品牌管理公司）达成合作，在中国市场推出其生物清洁美容护肤品牌Biosance。中国是全球最大、增长最快的美容市场之一，此次合作将推动合作双方在中国市场的深化布局。
2020年7月中旬，Amyris还推出一种由甘蔗灰为原料制备的二氧化硅产品，该产品可以替代传统矿物来源的二氧化硅制品及塑料微球广泛应用于化妆品行业。传统生产二氧化硅的方式是以矿物原料制备而成，这会带来大量的能源消耗和环境问题。Amyris基于循环经济理念，开发了这种从甘蔗中提取回收的生物基二氧化硅粉体产品。
2020年12月21日，Amyris宣布与帝斯曼营养产品有限公司（DSM）达成价值5,000万美元的战略交易，Amyris授权DSM向香料巨头Givaudan供应法尼烯的生产和销售的权利。
对于Amyris而言，DSM的市场渠道和在动物营养、人类营养和健康市场的宝贵经验为其提供了战略价值。不过，两者其实早已建立了战略合作伙伴关系。2017年5月，DSM对Amyris进行了2500万美元的初始股权投资，转换为约12％的股权，并在同年收购了Amyris位于巴西发酵生产法尼烯的工厂，成为Amyris背后的大股东之一。
此外，角鲨烯还是疫苗的重要佐剂，能够促进疫苗的吸收，并提高疫苗的效力。无论是在普通流感疫苗，还是新冠疫苗的研制，角鲨烯都占有重要的席位。
2020年8月，Amyris和美国传染病研究所（IDRI）合作，欲利用Amyris发酵平台大规模生产半合成的角鲨烯基辅料，提高IDRI针对新冠病毒的RNA 疫苗的有效性。
套牢大麻商用价值：生产更高效力、
味觉更优的大麻素
目前，虽然合法大麻在全球范围内的商用价值探索尚处于朝阳期，但发展势头迅猛，正在成为新的产业热点。根据市场研究机构Arcview统计，2017年北美合法大麻销售额为92亿美元，10年后的2027年，这一数字将超470亿美元。Amyris积极在该方面进行部署。
2019年 3 月，Amyris宣布与一家名为 Lavvan 的新初创公司共同合作，意在使用同样的合成生物学的方法来生产CBD（大麻二酚），这项合作的交易总值高达 2.55 亿美元。
2020年9月，Amyris宣布已借助工业发酵工艺，扩大了大麻萜酚（CBG）的商业化生产。通过发酵工艺，Amyris希望交付约一吨的高纯度CBG，其产品利润预计将超过当前公开销售CBD（大麻二酚）供应商的行业平均水平。
大麻素来源于大麻植物，但从大麻植物提取大麻素很困难。如果通过化学合成的方法进行生产，每 1kg 就将花费 4-7 万美金。THC（Tetrahydrocannabinol，四氢大麻酚 ）和CBD（Cannabidiol，大麻二酚）是 2 种较为大众熟知的大麻素。
CBG（大麻萜酚）是THC和CBD的化学前体，通常被称为大麻素的“干细胞”。该种成分是一种非精神活性大麻素，具有巨大的治疗潜力。基于皮肤模型的前期测试表明，CBG在多种局部适应症方面的疗效优于CBD。科学文献中描述的CBG的药理作用包括:抗真菌,抗昆虫和抗炎活性;神经保护活动;刺激食欲，加强癌细胞的死亡过程等，更多的治疗适应症仍在探索中。
添加了CBD 成分的饮料被报道面临着一个这一细分市场独有的共性问题：添加有CBD 成分的饮料味道很糟糕。有些人称这种口味类似于“未成熟的谷子”; 还有其他人觉得这种饮料的口味就好像洗碗洗洁精，甚至尿液的味道。
“CBD 饮料一直以来口味不佳的问题或将可能会被我们公司解决。”Amyris 首席执行官Melo认为，对于自家公司而言，CBD有一个可以被直接利用的潜能：可以通过 Amyris 在合成甜味剂方面的经验，来生产合成味道也不错的 CBD 饮料。
连续3年实现业绩正向50%增长、连续3季度创纪录收入，转战更高毛利率战地的Amyris能否追回往日辉煌？
相比更惹人注目的新生选手Zymergen、Ginkgo Bioworks等，Amyris更像是不动声色的下棋手。股市的激荡似乎不再值得它心潮起伏，稳健增长是一条更踏实的路。
其实，近年来，Amyris的产品收入一直在保持着不小的增长。
从其披露的2020 Q3财报数据可以得知，在清洁美容等消费领域，Amyris的毛利率已经达到了67%，其当季产品收入相比同期增长了220%。
Amyris充分尝到了在消费产品（清洁美容）领域的甜头。2021年3月2日，Amyris发布2020年Q4财报，从其反映的全年收入比重来看，公司在消费产品领域的收入已经直逼输出量巨大的化工原料。原料的产品增势相对较缓，远远不及消费产品领域。
乘着这股发展势头，Amyris拟定了一系列2021“品牌打造”计划：在2021 Q2 推出专门针对脸部痤疮的护肤品牌Terasana；2021 Q3 推出彩妆品牌Rose 和护发清洁品牌 Jyn。
Amyris 2021“品牌打造” 计划（动脉网根据财报内容披露整理制图）
Amyris的目标，是占领80%的全球美容和个人护理市场。
全球美容和个人护理分类市场占比图
（该图市场占比前后排序分别是护肤（30%）、护发（18%）、彩妆（16%）、淋浴用品（10%）、婴儿护理（4%）、防晒（2%）、其他（20%））
Amyris一位高管此前曾在公开采访中表示，“我们是最终产品的卖方。Amyris会将公司打造成为产品公司，而不是技术许可公司。”
无论是护肤品牌Biossance的打造，亦或是无热量甜味剂Purecane品牌的推广，我们可以看出Amyris在集中力量进军高毛利率特定市场方面的打算，同时结合卖出或授权通过技术平台研制的特定分子产品来换取持续的收入。
目前，Amyris已经实现连续三年超过50%的收入增长。2020年，Amyris更是连续3个季度都实现了创纪录收入，达到了近200%的消费产品领域的收入增长。
收入的正向强劲增长带来的是债务的不断降低。2020开年，Amyris负债2.97亿美元，年末时已降到1.71亿美元。截至2021年3月1日，Amyris债务已经低于1.5亿。
2021年，对于持续降低债务，Amyris作出了展望：在2021年Q3季度前降至1亿。在市场上供应的13种原料，正在开发中的18种原料，以及预计在接下来5年里陆续推出的原料成分、计划新开发的8-10种原料成分，都是Amyris未来的收入增长筹码。
在Seeking Alpha上，Tanaka Capital Management的主席Graham Tanaka给出一组估值数据，预计Amyris在未来的3-5年能够稳定维持年均50%的收入增长率。
Amyris能否追回往日辉煌？目前我们还不能下定论，但我们或许应该对其发展持一种乐观观望的态度。无论王冠加冕的那天是否会到来，Amyris总还有一个精彩的成长故事。
Amyris 的存在，同时也是无数合成生物学领域企业的发展缩影：合成生物学所扮演的角色就像一把万能钥匙，可以适配不同的领域需求提供不同的生产服务。它隐藏着无数奥秘，又蕴藏着无限可能。
*封面图片来源于Amyris官网。
近
期
推
荐