肺癌丨新辅助免疫治疗案例分享
患者既往体质良好。无高血压史、糖尿病史、心脏病史、肾病史；无肺结核史、病毒性肝炎史、其他传染病史；否认食物药物过敏史；无手术史；无外伤史；无输血史；无中毒史；无长期用药史；无可能成瘾药物。有饮酒习惯，饮白酒，每天100ml，已饮30年，未戒。有吸烟习惯，吸烟草，每天30支，已吸40年，未戒。
入院查体：T36.8℃，P 82次/分，R 16次/分，B123/94mmHg，SPO2 98%。神志清，精神软，呼吸平稳，浅表淋巴结未及肿大，气管居中，双肺呼吸音低，未闻及明显干湿性罗音，心律齐，未闻及明显病理性杂音，腹软，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未触及，双下肢无浮肿，神经系统检查阴性。
2020-4-29胸部增强CT：右肺上叶后段支气管闭塞伴右肺占位（3.8x7.5cm），肿瘤考虑，伴远端阻塞性肺炎，右肺门及纵膈淋巴结肿大。2020-04-27组织活检（右上叶开口）：鳞状细胞癌，癌细胞示TTF-1（-），NapsinA （-）， CK5/6 （+）， P40 （+），Syn （-）。
入院诊断：肺癌（右上肺 鳞癌 cT4N2M0，IIIb期）
治疗思路：患者肺鳞癌IIIB期，目前无手术治疗指征。拟先行新辅助治疗，2周期后评估疗效，若具有手术指征，再行肺癌根治术，术后继续行辅助治疗。
患者一般情况可，无明显不适。查体同前。辅助检查：三大常规、肝肾功能（肌酐 98umol/L）、凝血功能、肌钙蛋白、心肌酶谱、肿瘤标志物、甲状腺功能、甲乙丙丁戊肝检查均未见明显异常。心电图提示窦性心动过缓、T波改变。
治疗方案：白蛋白紫杉醇（400mg D1）+ 卡铂（500mg D1）+ 替雷利珠单抗（200mg D1）”方案治疗，辅以泮托拉唑（40mg）护胃、帕洛诺司琼（0.25mg）止吐治疗。
2020-05-11
患者第一次化疗后第二天，无胸闷胸痛、无咳嗽咳痰、无气急等不适。患者一般情况可，第一次出院。
出院带药：人粒细胞刺激因子100ug*1支，1支皮下注射 5.12使用
患者一般情况可，无明显不适。查体同前。
2020-06-06（第二次新辅助治疗）
患者一般情况可，无明显不适。辅助检查：三大常规、肝肾功能（肌酐 79umol/L）、凝血功能、肌钙蛋白、心肌酶谱、肿瘤标志物、甲乙丙丁戊肝检查均未见明显异常。甲状腺功能，游离甲状腺素34.71pmol/L↑、促甲状腺素0.014 pmol/L↓。心电图提示窦性心率、T波改变。
药物治疗：1.甲状腺功能亢进、无心慌、大汗等症状，考虑为免疫相关性甲状腺功能亢进，为短暂的反应，暂不予处理。2.继续“白蛋白紫杉醇（400mg D1）+ 卡铂（500mg D1）+ 替雷利珠单抗（200mg D1）”方案治疗，辅以泮托拉唑（40mg）护胃、帕洛诺司琼（0.25mg）止吐治疗。
患者化疗后一般情况可，于2020-07-08出院。
患者一般情况可，无咳嗽咳痰，无胸闷胸痛，无气促等不适。查体同前。
2020-07-02
患者一般情况可，未诉明显不适。辅助检查：本次查三大常规、肝肾功能（肌酐 79umol/L）、凝血功能、肌钙蛋白、心肌酶谱、肿瘤标志物、甲乙丙丁戊肝检查均未见明显异常。甲状腺功能，游离甲状腺素14.59pmol/L、促甲状腺素0.005pmol/L↓。心电图正常。肺功能：通气功能正常，一氧化碳弥散功能中度下降，FEV1%pred 99%，FEV1/FVC% 83.4。2020-07-02胸部增强CT：右肺上叶肺癌治疗后（ 3.9x2.8m ），远端少许阻塞性炎症，右肺门及纵膈淋巴结肿大，对比2020-04-29CT片病灶及远端炎症范围缩小。治疗疗效评估为PR，外科会诊评估考虑该患者可行手术治疗，今日出院。
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患者一般情况可，无咳嗽咳痰，无胸闷胸痛，无气促等不适。
2020-07-13
患者今日在全麻下行“VATS下右肺癌根治术”。术中所见：右肺上叶可及肿块，大小约4cm，质硬，边界不清，活动度查，剖面呈鱼肉样。肺门可见多发质硬肿大淋巴结。予完整切除右肺上叶，送术中冰冻病理提示：冰冻取材一块，（右上叶）肺组织内局灶纤维组织增生，伴肺泡腔内见泡沫细胞，间质见较多慢性炎细胞浸润，支气管切缘未见恶征。待常规石蜡多取材明确诊断。予纵隔淋巴结清扫，手术顺利。术后患者恢复可，于2020-07-21出院。
患者无咳嗽咳痰、无胸闷胸痛、无气促等不适。
2020-08-15（第一次术后辅助治疗）
患者一般情况可，未诉明显不适。辅助检查：本次入院查肾功能，肌酐108umol/L↑；血常规，白细胞计数 3.7×10E9/L↓，粒细胞1.6×10E9/L↓，血红蛋白 126g/L，血小板计数142×10E9/L；另外尿常规、肝功能、凝血功能、肌钙蛋白、肿瘤标志物均未见明显异常。彩超未见明显异常。2020-07-15术后病理：右肺上叶大体类型，中央型肿瘤大小：0.7x0.6cm（肿瘤镜下残留大小），组织学类型：中分化鳞状细胞癌，切缘：支气管切缘阴性，浸润深度：未累犯肺膜，转移情况：自检支气管旁淋巴结5枚未见癌转移。（11组）淋巴结见转移癌（1/7），（2、4、7、8、10、12组）淋巴结未见癌转移（分别为0/13、0/9、0/5、01/、0/1）。
当前诊断：1..肺癌（右上肺鳞癌术后 pT1aN1M0，IIb期） 2.肾功能不全 3.骨髓抑制（I度）白细胞减少
药物治疗：继续“白蛋白紫杉醇（400mg D1）+ 卡铂（400mg D1）+ 替雷利珠单抗（200mg D1）”方案治疗，辅以泮托拉唑（40mg）护胃、帕洛诺司琼（0.25mg）止吐治疗。
患者化疗后一般情况可，于2020-08-17出院。
2020-08-17
患者术后第一次化疗后第二天，无胸闷胸痛、无咳嗽咳痰、无气急等不适。患者一般情况可，第五次出院。
出院带药：人粒细胞刺激因子100ug*1支，1支皮下注射 8.18使用
问题1：新辅助化疗VS单纯手术有何优势？
2014年，NSCLC荟萃分析协作组发表在《Lancet》杂志上的一篇以单个患者数据为基础的meta分析文章，共纳入了包括2,385例NSCLC患者的15项随机对照试验，结果显示NSCLC新辅助化疗对比单纯手术生存获益显著，相对的死亡风险降低13%（HR=0.87, 95%CI :0.78-0.96, P=0.007），绝对5年生存获益大约在5%（从40%提高到45%）。Ib期-IIIa期患者无复发生存率（HR=0.85, P=0.002）以及远处转移的时间（HR=0.69,P<0.000,1）均显著提高，同时局部复发的时间也有延长趋势（HR=0.88, P=0.20），但没有统计差异。这项研究肯定了新辅助化疗在可手术切除NSCLC患者综合治疗中的重要地位。
NSCLC Meta-analysis Collaborative Group. Preoperativechemotherapy for non-small-cell lung cancer: a systematic review andmeta-analysis of individual participant data. Lancet, 2014, 383(9928):1561-1571.
问题2：以免疫检查点抑制剂（PD-1或PD-L1单抗）为基础的新辅助治疗目前主要有哪几种方案？
CheckMate159研究：是免疫治疗在NSCLC新辅助治疗领域开展最早的研究，纳入22例可手术切除的Ⅰ~ⅢA期NSCLC患者，给予Nivolumab（Nivo）3 mg/kg治疗，每2周静脉给药1次，共治疗2次，计划在第1次给药约4周后进行手术。研究的主要终点是安全性和可行性。在接受切除手术的20例患者中，8例（40%）患者在新辅助治疗后病理分期降级。病理学显著缓解率为45%，18个月的无复发生存率为73%。
LCMC3研究：阿特珠单抗新辅助治疗早期非小细胞肺癌的多中心试验，可切除的ⅠB-ⅢB期NSCLC的患者接受2个周期的阿特珠单抗（ 1200mg，第1、22天）后手术。截止2019年9月，101例患者的数据分析显示，11%为1B期，46%为Ⅲ期；95%的患者完成了2个周期的治疗，其余完成了1个周期的治疗；89%完成了手术。完成手术的90例患者中，12月DFS率为89%，1B期、Ⅱ期、Ⅲ期分别为90%、90%、87%。MPR（大病理缓解，可视肿瘤细胞不到10%）率为18%，4 例达到pCR（pathologicalcomplete response，病理完全缓解）。
NEOSTAR 研究：针对纳入44例Ⅰ-ⅢA （单站N2）期的可切除NSCLC 患者，随机接受纳武利尤单抗或纳武利尤单抗+伊匹木单抗作为新辅助治疗，MPR率为24%（其中N+I效果更好MPR率达44%），pCR 率为15%。
NADIM研究：纳入46例可切除的ⅢA（N2）期NSCLC 患者，给予3周期的化疗（紫杉醇+卡铂）联合纳武利尤单抗新辅助治疗，30例完成手术，术后纳武利尤单抗辅助治疗1 年。pCR率为71.4%，MPR 率为85.36%，降期率为93%，18 月PFS 和OS 分别达到了81%和91%。
问题3：在患者可耐受情况下，为何优选免疫方案进行新辅助治疗？
早期NSCLC新辅助化疗的完全病理缓解率（pCR）只有4%，病理缓解（MPR）20%，而CheckMate159证明免疫治疗能带来更大的获益（pCR 15%/MPR 45%），这为免疫治疗在NSCLC新辅助治疗领域提供了证据。
问题4：免疫方案的新辅助化疗，需要进行几个周期？
《NCCN临床实践指南：非小细胞肺癌2020.6版》对化疗新辅助的推荐周期为4个，而对免疫新辅助治疗尚未进行推荐。CheckMate159、NADIM两个研究均以纳武单抗为基础，进行2-3周期新辅助治疗疗效均不错【CheckMate159研究为术前2周期纳武单抗新辅助治疗，病理学显著缓解率为45%，18个月的无复发生存率为73%。NADIM研究为术前3周期的化疗（紫杉醇+卡铂）联合纳武利尤单抗新辅助治疗，pCR率为71.4%，MPR 率为85.36%，降期率为93%，18 月PFS 和OS 分别达到了81%和91%。】。目前临床实践中，免疫新辅助治疗多给予2-3个周期，这可在保证化疗疗效的同时不过度影响患者的体质及免疫力，增加手术耐受性并减少手术并发症的发生。
问题5：免疫治疗开始前，需要进行哪些评估？
1. 在每次免疫检查点阻断剂治疗前和治疗后定期进行实验室检查，以评估器官功能(例如，生化全套；肾、肝、甲状腺、胰腺)。
2. 体格检查将包括监测器官功能(例如，心脏、肺、神经、皮肤)。
3. 评估体重的明显变化，因为这可能表明体液平衡异常。
问题6：患者右肺占位（3.8x7.5cm，T4），新辅助治疗后肿块缩小至约4cm（T2），为何术后分期却是T1？
首先需要区分两个指标：主要病理缓解率”（MPR）、客观缓解率（ORR）。客观响应率（ORR）描述的是用药后出现肿瘤缩小这部分患者的比例。ORR是描述常规化疗药和靶向药有效性的重要指标，因为这些药物是直接针对癌细胞的，一旦起效，肿瘤就会缩小。
免疫治疗则是通过激活免疫细胞的方式“剿灭”癌细胞，肿瘤细胞被增多的免疫细胞所替代。光看CT的话，“肿瘤”可能不仅没缩小，可能还会变大，产生一种疾病发生“进展”的错觉。影像学判断ORR不好使了，医生们只好通过显微镜来判断疗效。通过病理医生在手术切除的“肿瘤组织”里寻找残存的癌细胞，如果没发现肿瘤细胞，或者肿瘤细胞数＜10%，就视为主要病理缓解。临床研究NEOSTAR证实了MPR比ORR更有意义。在达到“主要病理缓解”（MPR）的患者中，仅60%在影像上看起来原发灶“缩小”了，“客观响应率”（ORR）会严重低估免疫治疗的效果。
本例患者，术后病理肿瘤镜下残留大小：0.7x0.6cm，故T分期应该是T1。
问题7：肿瘤治疗常见不良反应如何分级？
问题8：患者化疗期间，如何选择呕吐预防方案？
按照《NCCN临床实践指南：止吐2020.2版》致吐潜能分为：高致吐风险（呕吐频率＞90%）、中止吐风险（30-90%）、低致吐风险（10-30%）、最低致吐风险（＜10%）。
高致吐风险的肠外化疗药-呕吐的预防：“奥氮平 + NK1RA +5-HT3RA + 地塞米松”或“奥氮平 + 帕洛诺司琼 + 地塞米松”；中致吐风险的肠外化疗药-呕吐的预防：“5-HT3RA + 地塞米松”或“NK1RA + 5-HT3RA +地塞米松”或“奥氮平 + 帕洛诺司琼 + 地塞米松”；低致吐风险的肠外化疗药-呕吐的预防：对于需要多日化疗的方案，每日可重复以下给药，地塞米松/甲氧氯普胺/丙咪嗪/5-HT3RA；最低致吐风险的肠外化疗药，无需常规预防呕吐。
本患者新辅助治疗方案为“卡铂 + 白蛋白紫杉醇 + 替雷利珠单抗”，其中卡铂AUC＞4为高致吐风险，白蛋白紫杉醇为低致吐风险，PD-1/PD-L1单抗为最低致吐风险。呕吐预防方案应该选择“奥氮平 + NK1RA +5-HT3RA + 地塞米松”或“奥氮平 + 帕洛诺司琼 + 地塞米松”，但在临床实践中考虑个体差异、经济、药物相互影响等，不一定都会采用指南推荐的多联方案。本患者免疫治疗，按照《NCCN临床实践指南：免疫治疗相关毒性的管理2020.1版》不推荐免疫治疗期间给予泼尼松＞10mg/日或等效剂量，并考虑到患者首次化疗，先给予帕洛诺司琼单药预防呕吐，根据患者情况随时调整方案。患者化疗期间以及化疗后，均未诉明显恶心、呕吐等不适，故继续采用帕洛诺司琼单药预防致吐。
问题9：患者化疗期间，如何预防中性粒细胞减少？
化疗药物常会引起骨髓抑制，《NCCN临床实践指南：造血生长因子2020.2版》指出需要根据引起发热性中性粒细胞减少症总体风险进行相应的预防，总体为高风险（＞20%）需要常规使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF），中风险（10-20%）根据患者风险因素[当具有1个及以上风险因素需要考虑使用G-CSF]考虑G-CSF应用，低风险（＜10%）不用G-CSF。
非小细胞肺癌化疗方案（顺铂/紫杉醇、顺铂/长春瑞滨、顺铂/多西他赛、顺铂/依托泊苷、卡铂/紫杉醇、多西他赛）具有导致发热性中性粒细胞减少症中等风险，本患者需要多次进行“卡铂+白蛋白紫杉醇化疗联合替雷利珠单抗免疫治疗”为风险因素，需要考虑进行粒细胞集落刺激因子（G-CSF）一级预防。
中性粒细胞减少症预防给药方案：在骨髓抑制性化疗结束后第二天或至多3-4天时开始使用并且治疗时间贯穿中性粒细胞计数跨过最低点后恢复的整个过程。考虑到本化疗方案为中等风险以及经济费用，化疗结束后2-4天注射1-2支人粒细胞刺激因子100ug*1支，出院后每周复查血常规以便及时调整用药方案。
问题10：患者出现甲状腺功能亢进，如何处理？
目前研究的免疫治疗相关不良反应可能的机制有：1、体内免疫细胞过度活跃；2、促进炎症的细胞因子增多，3、自身免疫抗体增多等。那么根据这些机制，我们其实可以推测出除了肿瘤外，免疫检查点抑制剂最喜欢攻击人体的哪些重要器官。根据机制，皮肤、消化道、肺、内分泌系统、肝脏、肾脏等是比较容易出现不良反应的脏器。
患者在免疫治疗前，检查甲状腺功能正常，第二次治疗前复查甲状腺功能，游离甲状腺素34.71pmol/L↑、促甲状腺素0.014 pmol/L↓。首先考虑免疫治疗引起的ADR，《NCCN临床实践指南：免疫治疗相关毒性的管理2020.1版》内分泌毒性甲状腺章节指出，血生化升高或降低，但无临床症状，可以继续免疫治疗，不需要处理。患者第三次治疗前复查甲状腺功能，游离甲状腺素14.59pmol/L、促甲状腺素0.005pmol/L↓，继续监测。