临床肝胆病杂志JCH：高血压与非酒精性脂肪性肝病的关系
随着生活方式的改变，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）已成为影响全球约17亿人口生命健康的第一大慢性肝病，该疾病谱从单纯性脂肪肝扩展到非酒精性脂肪性肝炎；后者可发展为晚期肝纤维化、肝硬化或肝细胞癌［1］。最新Meta分析显示，我国NAFLD发病率已达29.2%，NAFLD的防治面临巨大挑战［2］。此外，很大一部分NAFLD患者存在代谢共病，这在很大程度上增加了心血管疾病和肝外癌的风险［3］。高血压是一种由遗传倾向和环境危险因素相互作用引起的多因素疾病，是世界范围内心血管疾病和早死的主要原因，目前仍然是一个全球性的公共卫生挑战［4］。由于NAFLD和高血压同为代谢综合征的重要组成部分，二者通常共存；因此，两种疾病之间的关系受到大家的关注。
本文根据现有研究资料，综述NAFLD与高血压之间的联系，并阐述两者之间相互影响的可能共同机制；另外介绍降压药在NAFLD治疗中的应用现状，为临床治疗高血压合并NAFLD提供借鉴。
1高血压与NAFLD相互影响
最新流行病学研究［5］显示，约有50%的高血压患者患有NAFLD；同时，NAFLD患者的高血压患病率明显高于普通人群，并且NAFLD的严重程度也与高血压的发病相关［5-7］。
1.1 NAFLD是高血压发病的危险因素
一些横断面研究［6,8］表明NAFLD的存在和严重程度与血压升高、高血压前期和高血压的存在有关。López-Suárez等［5］的研究表明，经超声诊断的NAFLD患者的高血压患病率比无NAFLD患者高21.2%，即使在非高血压患者中，也发现NAFLD与正常高收缩压独立相关，但与正常高舒张压无关。我国的一项调查研究［8］表明，与肥胖NAFLD相比，瘦人NAFLD与高血压的相关性更强（OR=1.72）。Lorbeer等［6］对384例受试者进行核磁共振肝脂肪分数（HFF）测定，并研究其与收缩压和舒张压之间的关系。结果表明,HFF水平与收缩压和舒张压呈正相关，门静脉和肝右叶HFF水平与高血压的高发率呈线性相关，但肝左叶高水平HFF与高血压的相关性不强。HFF预测高血压的最佳有效值分别为肝左叶3.6%、门静脉5.1%和肝右叶6.8%。
横断面研究表明NAFLD与高血压之间存在相关性，前瞻性研究更能分析两者之间的具体关系。一项纵向研究［9］分析了肝酶指标、肝脏脂肪指数（FLI）与高血压发病的关系，研究人员对2565例无高血压的受试者进行9年随访，结果发现，在随访期间共有1021例受试者出现高血压。校正了混杂因素后，发现GGT和FLI升高与高血压发病呈正相关，当GGT＞30 U/L时可以预测高血压的发病风险，基线时FLI＞30的患者较FLI＜30的患者在9年后发生高血压的风险显著增加（OR=1.73），而基线时FLI＞60的患者发生高血压的风险更大（OR=3.02）。另一项研究［10］根据FLI将1521例成年人分为无脂肪肝（FLI≤30），疑似脂肪肝组（30＜FLI≤60）和脂肪肝（FLI＞60）。平均2.6年的随访后发现153例患者出现高血压，其中无脂肪肝组患病率为7.65%（84/1098），疑似脂肪肝组患病率为16.05%（48/299），脂肪肝组患病率为16.94%（21/124），FLI可能有助于在临床实践中确定高血压的高危人群。Ryoo等［11］根据超声诊断将22 090例男性受试者分为正常组、轻度NAFLD组、中度和重度组，并进行5年随访，结果显示NAFLD的轻重程度可以独立预测高血压的发展，在调整了协变量后，高血压的患病率同样随NAFLD严重程度的增加而升高。一个韩国职业队列研究［12］纳入11 448例没有高血压的人群，其中基线时有8489例受试者无脂肪肝，2959例受试者有脂肪肝，经过5年随访后发现，11 448例无高血压患者中有911例患者发生高血压，而基线时无脂肪肝的8489例患者中有1418例患者发生脂肪肝，在新患脂肪肝的受试者中有166例患者发生高血压，并且脂肪肝的发病与高血压发病率的增加独立相关（调整后OR=1.60）。综合上述研究，NAFLD患病是否与高血压的发病存在明显相关性，另外，在校正了其他混杂因素后，NAFLD的严重程度可以独立预测高血压的发展。
1.2 高血压是NAFLD发病及进展的危险因素
另外一些研究也同样证实了高血压与NAFLD患病的相关性。温州医科大学的一项横断面研究［13］表明，非高血压患者血压水平与NAFLD发病率呈正相关，研究人员将所有非高血压患者收缩压和舒张压分为四个分位，发现随着收缩压和舒张压的升高，NAFLD的患病率也逐渐升高。在另一项包含5362例中年男性和女性的横断面研究［7］中发现，高血压和高血压前期是超声诊断NAFLD的危险因素，高血压前期患者NAFLD的发生率比血压正常患者高出30%，而患有高血压的人群NAFLD的发生率则比血压正常患者高出80%。另外，研究者使用无创性FIB-4危险评分来评估NAFLD患者肝纤维化严重程度，结果发现，高血压患者发生纤维化的风险高于高血压前期和血压正常患者。同时，在高血压患者中，血压的有效控制也可以对肝纤维化的进展起保护作用。Wang等［14］研究结果表明，高血压患者NAFLD患病率明显高于非高血压患者，同时研究人员将所有836例患者根据ESC/ESH 2007指南分为正常组、正常血压升高组、1级高血压组、2级高血压组、3级高血压组，结果发现随着血压的不断升高，NAFLD的患病率也逐渐升高。
高血压患病及严重程度除了与NAFLD的发生呈正相关，一些研究发现高血压还能影响NAFLD疾病的进展。Ma等［15］对1051例受试者（其中有187例患有脂肪肝）进行6年随访，结果发现，基线无脂肪肝的864例受试者在6年的随访期内有101例发生脂肪肝；调整了混杂因素后发现高血压和2型糖尿病可以预测NAFLD的发生，特别是舒张压是脂肪肝发病的一个强有力的预测因子。另一项研究［16］对NAFLD患者进行肝活检，研究高血压与NAFLD肝纤维化之间的关系。该研究对271例肝酶异常且活检证实患有NAFLD的肥胖患者分别在首次和至少5年后进行两次肝活检，其中149例患者分别在5~8年（中位时间为6.4年）内接受了第二次肝活检，有53%的患者出现了纤维化进展，并发现高血压和较高的胰岛素抵抗指数（HOME-IR）是预测肝纤维化进展的独立危险因素。一项Meta分析［17］纳入了11项队列研究，411例经活检证实的NAFLD患者，在经过平均3.5年的随访后发现，有33.6%的患者出现纤维化进展，并且高血压与肝纤维化的进展相关（OR=1.94）。基于以上证据，2016年欧洲NAFLD临床实践指南［18］建议对NAFLD合并高血压的患者进行更密切的监测，因为两种疾病共存会加速NAFLD进展。
2高血压与NAFLD相互影响的共同机制
NAFLD与高血压之间存在很强的关联性被很多研究证实，哪些是两者相互影响的可能的机制呢？目前，胰岛素抵抗（IR）、肠道菌群和肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）被认为是可以沟通两者的共同发病机制。
2.1胰岛素抵抗（IR）
IR是代谢综合征的一个重要特征，与肥胖、糖耐量减低、血脂异常，NAFLD和高血压有关，其主要标志是高胰岛素血症［19］。IR很可能是二者相互影响最重要的可能机制。
IR在NAFLD中的作用主要体现在：（1）升高胰岛素和血糖水平，激活碳水化合物反应元件结合蛋白，从而促进葡萄糖转化为脂肪酸相关基因的转录；（2）激活固醇调节元件结合蛋白，选择性地抑制胰岛素的降糖作用，促进肝脏脂质从头合成增加；（3）增加游离脂肪酸的释放，抑制脂肪酸的β氧化，导致氧化应激；（4）增加肝脏巨噬细胞中促炎因子如：IL-6、TNFα的释放，引起肝脏炎症；（5）抑制极低密度脂蛋白输出［20-21］。
在高血压发病机制相关研究中发现，IR也是高血压的一个重要发病机制。其中，胰岛素受体底物2主要介导胰岛素对肾小管的影响对调节血压有着重要作用［22-23］。在近端小管中，胰岛素可以刺激顶端膜上的3型Na＋/H＋转换器和Na-K-ATPase，促进近端小管中钠的再吸收。另外，胰岛素也可以激活上皮钠通道，进而促进远端肾小管对钠的重吸收［24］。以上作用机制均可导致水钠潴留，使外周循环血容量扩大，进而导致高血压。除此之外，胰岛素通过激活磷脂酰肌醇3激酶途径诱导内皮细胞产生一氧化氮而引起血管舒张。但在IR状态下，这一途径受损，刺激血管收缩，导致高血压的发生［25］。
2.2 肠道菌群
人体内大约有1014多种微生物，对维持人体健康起着重要作用［26］。近年来，大量研究［27-28］揭示了肠道菌群及其代谢物在NAFLD与高血压发展中起着重要作用。
肠道菌群影响NAFLD的主要机制有：（1）肠道菌群过度生长会改变肠道通透性，是内毒素经门静脉进入肝脏，诱发肝脏炎症；（2）肠道菌群代谢物短链脂肪酸可以影响能量代谢，肝脏免疫和肝脏脂肪沉积；（3）影响胆汁酸代谢，调节法尼醇X受体功能，从而影响NAFLD的发生；（4）影响胆碱代谢，降低胆碱水平，催化胆碱转化为有毒的氧化三甲胺，促进NAFLD的发生；（5）产生内源性乙醇，促进脂质过氧化以及诱导内毒素血症［26,29］。近年来，随着代谢组学的广泛应用，研究发现，高血压的发生也与肠道菌群有关。其机制如下：（1）代谢产物如短链脂肪酸，氧化三甲胺被黏膜吸收进入血液循环后调控血压；（2）可以通过影响5-羟色胺、多巴胺和去甲肾上腺素的产生，调节钠代谢影响血压；（3）通过肠道炎症和免疫反应调控血压［28,30］。
2.3 肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）
原发性高血压的发病机制尚不明确，但已知体内有许多系统与血压的调节有关，其中最重要的就是RAAS。它是一种激素级联反应，负责控制心血管、肾脏和肾上腺功能。该系统由血管紧张素原、肾素、血管紧张素转化酶、血管紧张素（Ang）及其相应的受体构成。血管紧张素原在肾素的水解下可转化为10肽的Ang Ι，后者又可在血管紧张素转化酶的作用下切去两个氨基酸转化为Ang Ⅱ，Ang Ⅱ作用于血管紧张素受体亚型1，产生收缩血管，促进肾上腺皮质释放醛固酮，增加血容量，升高血压等作用［31］。Ang Ⅱ 被认为是RAAS对系统性血压调节的最终效应物，被证实参与了NAFLD发生和发展［32］。其可能机制如下：（１）Ang Ⅱ 可以增加血清游离脂肪酸利用率，减少脂肪酸β氧化，增加脂肪从头合成进而参与肝脏脂肪合成与代谢；（２）通过抑制肝脏线粒体功能，增加活性氧的产生而引发氧化应激；（３）激活肝脏中TNFα，单核细胞趋化蛋白1、IL-6等促炎因子，诱发肝脏炎症；（４）激活肝星状细胞，促进纤维化［33］。另外有研究［34］也证实，激活RAAS系统可以激活固醇调节元件结合蛋白，增加肝脏脂质沉积，而抑制肝脏RAAS可减缓脂肪变性与坏死性炎症的进展，并防止纤维化的发生［35］。
3抗高血压药对NAFLD的治疗效果
鉴于NAFLD与高血压密切相关，并且RAAS作为高血压最主要的发病机制，也参与了NAFLD的发生。因此，许多临床试验通过RAAS抑制药及利尿剂观察其在降低血压的同时是否也对NAFLD有治疗作用（表1）。
Polyzos等［36］对活检证实的NAFLD患者使用螺内酯联合维生素E治疗52周后结果显示，联合用药可降低HOME-IR和脂肪肝评分。RAAS在NAFLD和高血压的发生和发展中起着重要作用，因此，RAAS抑制药(血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂)对NAFLD患者可能是一种有效的治疗选择［39］。在一项小型临床研究［37］中，7例患有NAFLD合并高血压的患者服用氯沙坦治疗48周。通过肝活检，观察到患者肝功能显著改善，5例患者炎症评分下降，4例患者纤维化分期改善。此外，Georgescu等［38］对54例患有NAFLD合并高血压的患者被分配接受缬沙坦或替米沙坦治疗。经过20个月的随访，通过组织学检查进行评估显示，两种药物均能改善IR和肝纤维化，但替米沙坦疗效更好。然而，以上临床结果均来源于小型随机研究。血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂的广泛应用是进行大规模随机研究的一个障碍。最近的一项随机双盲对照试验［40］旨在研究214例经组织活检证实的NAFLD患者服用氯沙坦的抗纤维化作用，但是由于一部分患者在招募阶段已经服用降压药，因此实验最终失败。
4小结
本文综述了高血压与NAFLD之间的关系以及二者相互影响的可能机制，同时介绍了降压药在NAFLD治疗中的应用。可以发现，二者之间发病有很强的关联性，NAFLD是高血压发病的危险因素，高血压不仅是NAFLD发病更是其进展为肝纤维化的危险因素。IR、肠道菌群的改变，以及RAAS可能是二者之间相互影响的共同可能机制。在NAFLD治疗方面，RAAS抑制剂主要是ARB已进行了相关临床试验，其可以通过减轻肝脂肪变性，改善肝功能，抑制纤维化进展，从而对NAFLD起到良好的治疗效果。
目前关于两者关系的临床研究包含了疾病不同严重程度的个体，同时应用了超声、核磁共振、肝活检等多种诊断工具，并且具有肥胖、2型糖尿病、IR和种族等残余混杂因素，这些都对二者关系的研究产生了一定的影响。今后的研究应该以组织学作为NAFLD的诊断标准，同时基于大规模、长期的前瞻性研究，排除潜在的混杂因素，进一步明确证明二者之间的关系。同时，深入了解NAFLD与高血压相互影响的机制，这将有利于新药的研发，这也是NAFLD合并高血压需要解决的问题之一。
参考文献:
［1］ZHOU J, ZHOU F, WANG W, et al. Epidemiological feature of NAFLD from 1999 to 2018 in China［J］. Hepatology, 2020, 75(5): 1851-1864.
［2］ZHOU F, ZHOU J, WANG W, et al. Unexpected rapid increase in the burden of NAFLD in China from 2008 to 2018: A systematic review and meta-analysis［J］. Hepatology, 2019, 70(4): 1119-1133.
［3］LONARDO A, NASCIMBENI F, MANTOVANI A, et al. Hypertension, diabetes, atherosclerosis and NASH: Cause or consequence?［J］. J Hepatol, 2018, 68(2): 335-352.
［4］MILLS KT, STEFANESCU A, HE J. The global epidemiology of hypertension［J］. Nat Rev Nephrol, 2020, 16(4): 223-237.
［5］LPEZ-SUREZ A, GUERRERO JM, ELVIRA-GONZLEZ J, et al. Nonalcoholic fatty liver disease is associated with blood pressure in hypertensive and nonhypertensive individuals from the general population with normal levels of alanine aminotransferase［J］. Eur J Gastroenterol Hepatol, 2011, 23(11): 1011-1017.
［6］LORBEER R, BAYERL C, AUWETER S, et al. Association between MRI-derived hepatic fat fraction and blood pressure in participants without history of cardiovascular disease［J］. J Hypertens, 2017, 35(4): 737-744.
［7］ANENI EC, ONI ET, MARTIN SS, et al. Blood pressure is associated with the presence and severity of nonalcoholic fatty liver disease across the spectrum of cardiometabolic risk［J］. J Hypertens, 2015, 33(6): 1207-1214.
［8］FENG RN, DU SS, WANG C, et al. Lean-non-alcoholic fatty liver disease increases risk for metabolic disorders in a normal weight Chinese population［J］. World J Gastroenterol, 2014, 20(47): 17932-17940.
［9］BONNET F, GASTALDELLI A, PIHAN-LE BARS F, et al. Gamma-glutamyltransferase, fatty liver index and hepatic insulin resistance are associated with incident hypertension in two longitudinal studies［J］. J Hypertens, 2017, 35(3): 493-500.
［10］HUH JH, AHN SV, KOH SB, et al. A prospective study of fatty liver index and incident hypertension: The KoGES-ARIRANG study［J］. PLoS One, 2015, 10(11): e0143560.
［11］RYOO JH, SUH YJ, SHIN HC, et al. Clinical association between non-alcoholic fatty liver disease and the development of hypertension［J］. J Gastroenterol Hepatol, 2014, 29(11): 1926-1931.
［12］SUNG KC, WILD SH, BYRNE CD. Development of new fatty liver, or resolution of existing fatty liver, over five years of follow-up, and risk of incident hypertension［J］. J Hepatol, 2014, 60(5): 1040-1045.
［13］QIAN LY, TU JF, DING YH, et al. Association of blood pressure level with nonalcoholic fatty liver disease in nonhypertensive population: Normal is not the new normal［J］. Medicine (Baltimore), 2016, 95(29): e4293.
［14］WANG Y, ZENG Y, LIN C, et al. Hypertension and non-alcoholic fatty liver disease proven by transient elastography［J］. Hepatol Res, 2016, 46(13): 1304-1310.
［15］MA J, HWANG SJ, PEDLEY A, et al. Bi-directional analysis between fatty liver and cardiovascular disease risk factors［J］. J Hepatol, 2017, 66(2): 390-397.
［16］SORRENTINO P, TERRACCIANO L, D’ANGELO S, et al. Predicting fibrosis worsening in obese patients with NASH through parenchymal fibronectin, HOMA-IR, and hypertension［J］. Am J Gastroenterol, 2010, 105(2): 336-344.
［17］SINGH S, ALLEN AM, WANG Z, et al. Fibrosis progression in nonalcoholic fatty liver vs nonalcoholic steatohepatitis: A systematic review and meta-analysis of paired-biopsy studies［J］. Clin Gastroenterol Hepatol, 2015, 13(4): 643-654.
［18］European Association for the Study of the Liver (EASL); European Association for the Study of Diabetes (EASD); European Association for the Study of Obesity (EASO). EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease［J］. J Hepatol, 2016, 64(6): 1388-1402.
［19］NAKAMURA M, YAMAZAKI O, SHIRAI A, et al. Preserved Na/HCO3 cotransporter sensitivity to insulin may promote hypertension in metabolic syndrome［J］. Kidney Int, 2015, 87(3): 535-542.
［20］ALAM S, MUSTAFA G, ALAM M, et al. Insulin resistance in development and progression of nonalcoholic fatty liver disease［J］. World J Gastrointest Pathophysiol, 2016, 7(2): 211-217.
［21］KHAN RS, BRIL F, CUSI K, et al. Modulation of insulin resistance in nonalcoholic fatty liver disease［J］. Hepatology, 2019, 70(2): 711-724.
［22］BOLLER S, JOBLIN BA, XU L, et al. From signal transduction to signal interpretation: An alternative model for the molecular function of insulin receptor substrates［J］. Arch Physiol Biochem, 2012, 118(3): 148-155.
［23］GUO S. Insulin signaling, resistance, and the metabolic syndrome: Insights from mouse models into disease mechanisms［J］. J Endocrinol, 2014, 220(2): T1-T23.
［24］HORITA S, SEKI G, YAMADA H, et al. Insulin resistance, obesity, hypertension, and renal sodium transport［J］. Int J Hypertens, 2011, 2011: 391762.
［25］ARTUNC F, SCHLEICHER E, WEIGERT C, et al. The impact of insulin resistance on the kidney and vasculature［J］. Nat Rev Nephrol, 2016, 12(12): 721-737.
［26］MINEMURA M, SHIMIZU Y. Gut microbiota and liver diseases［J］. World J Gastroenterol, 2015, 21(6): 1691-1702.
［27］JI Y, YIN Y, LI Z, et al. Gut microbiota-derived components and metabolites in the progression of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD)［J］. Nutrients, 2019, 11(8): 1712.
［28］MARQUES FZ, MACKAY CR, KAYE DM. Beyond gut feelings: How the gut microbiota regulates blood pressure［J］. Nat Rev Cardiol, 2018, 15(1): 20-32.
［29］LEUNG C, RIVERA L, FURNESS JB, et al. The role of the gut microbiota in NAFLD［J］. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2016, 13(7): 412-425.
［30］KANG Y, CAI Y. Gut microbiota and hypertension: From pathogenesis to new therapeutic strategies［J］. Clin Res Hepatol Gastroenterol, 2018, 42(2): 110-117.
［31］TE RIET L, van ESCH JH, ROKS AJ, et al. Hypertension: Renin-angiotensin-aldosterone system alterations［J］. Circ Res, 2015, 116(6): 960-975.
［32］PASCHOS P, TZIOMALOS K. Nonalcoholic fatty liver disease and the renin-angiotensin system: Implications for treatment［J］. World J Hepatol, 2012, 4(12): 327-331.
［33］MATTHEW MORRIS E, FLETCHER JA, THYFAULT JP, et al. The role of angiotensin II in nonalcoholic steatohepatitis［J］. Mol Cell Endocrinol, 2013, 378(1-2): 29-40.
［34］WU Y, MA KL, ZHANG Y, et al. Lipid disorder and intrahepatic renin-angiotensin system activation synergistically contribute to non-alcoholic fatty liver disease［J］. Liver Int, 2016, 36(10): 1525-1534.
［35］TOBLLI JE, MUOZ MC, CAO G, et al. ACE inhibition and AT1 receptor blockade prevent fatty liver and fibrosis in obese Zucker rats［J］. Obesity (Silver Spring), 2008, 16(4): 770-776.
［36］POLYZOS SA, KOUNTOURAS J, MANTZOROS CS, et al. Effects of combined low-dose spironolactone plus vitamin E vs vitamin E monotherapy on insulin resistance, non-invasive indices of steatosis and fibrosis, and adipokine levels in non-alcoholic fatty liver disease: A randomized controlled trial［J］. Diabetes Obes Metab, 2017, 19(12): 1805-1809.
［37］YOKOHAMA S, YONEDA M, HANEDA M, et al. Therapeutic efficacy of an angiotensin II receptor antagonist in patients with nonalcoholic steatohepatitis［J］. Hepatology, 2004, 40(5): 1222-1225.
［38］GEORGESCU EF, IONESCU R, NICULESCU M, et al. Angiotensin-receptor blockers as therapy for mild-to-moderate hypertension-associated non-alcoholic steatohepatitis［J］. World J Gastroenterol, 2009, 15(8): 942-954.
［39］MILIC S, MIKOLASEVIC I, KRZNARIC-ZRNIC I, et al. Nonalcoholic steatohepatitis: emerging targeted therapies to optimize treatment options［J］. Drug Des Devel Ther, 2015, 9: 4835-4845.
［40］MCPHERSON S, WILKINSON N, TINIAKOS D, et al. A randomised controlled trial of losartan as an anti-fibrotic agent in non-alcoholic steatohepatitis［J］. PLoS One, 2017, 12(4): e0175717.
王欣, 胡义扬, 刘平, 等. 高血压与非酒精性脂肪性肝病的关系[J]. 临床肝胆病杂志, 2020, 36(11): 2584-2588.
本文编辑：王亚南
公众号编辑：邢翔宇