不要谈癌色变-几种低度恶性潜能乳腺癌学习（一）

众所周知，同属恶性肿瘤，不同类型情况下临床生物学行为差异明显。这方面大家了解最多的是“甲状腺癌预后相对好”。其实，同一癌种也会因组织学类型的差异而具有显著不同的临床生物学行为，比如同为乳腺癌，部分病种的恶性潜能相对较低。近日，哈佛大学布列根和妇女医院病理专家Schnitt等人在《Virchows Arch》杂志发表文章，对几种低度恶性潜能乳腺癌的临床病理表现及诊断、鉴别诊断中的注意事项进行了详尽介绍。为帮助大家更好的掌握相关知识并用于临床实践，我们将该文要点编译介绍如下。

需要指出的是，该文重点介绍了低级别腺鳞癌、纤维瘤病样化生性癌、包裹性乳头状癌、实性乳头状癌、伴极向反转的高细胞癌。选择这些瘤种的原因是它们出现局部淋巴结转移及远处转移的风险极低。不过，对于乳腺癌来说，临床生物学行为相对惰性的瘤种并非仅有这些类型，如小管癌、涎腺型肿瘤等，出现转移的风险也比较低，本文并未讨论。

低级别腺鳞癌

低级别腺鳞癌是一种罕见的化生性癌，文献中仅有百余例报道。该肿瘤最常见于50岁以上女性。从发病机制来说，可以单独发生（de novo），但也可伴其他病变基础上发生，如硬化性乳头状瘤、复杂性硬化性病变、腺肌上皮瘤。

大体表现方面，低级别腺鳞癌质实、界不清，切面白色或淡黄色。文献中报道的病灶大小不一，自0.5mm至86mm不等，平均20mm。

组织学上，低级别腺鳞癌的细胞具有鳞状分化特征，结构上表现为形态良好的管状腺体和实性簇状、条索状细胞比例不一的混杂在一起，分布杂乱，一般周围有淡染、套袖样、轻度水肿的促纤维结缔组织增生性间质，其中有形态温和的梭形细胞。其余间质一般细胞丰富，但有时也可为胶原化、甚至玻璃样变。

图1. 低级别腺鳞癌HE切片所见，可见腺样成分、鳞状成分及梭形细胞成分。

梭形细胞成分一般局灶表达CK和肌上皮标记。此外，前述管状结构周边可见数量不等的肌上皮细胞，这一点一般意味着这就是良性病变。不过，即使具体到同一病例中，管状结构周边的肌上皮层也可有部分缺失、甚至完全缺失。腺上皮及实性成分、梭形细胞成分仅有轻度细胞学非典型表现，少许核分裂，Ki-67增殖指数低。此外，间质一般有小簇分布的淋巴细胞。罕见情况下，文献中有局灶软骨化生和/或骨化生的报道。

图2. 低级别腺鳞癌免疫组化AE1/AE3检测所见，管状结构周围的梭形细胞成分中局灶表达。

图3. 低级别腺鳞癌免疫组化CK5/6，腺样成分中，至少部分管状结构周围有或多或少的、连续的肌上皮存在；其他组织学表现相似的管状结构周围却并无肌上皮存在。

乳腺低级别腺鳞癌和良性硬化性病变之间的关系非常有意思：良性硬化性病变中也常见腺鳞状增生（adenosquamous proliferation）的成分，且这种情况下的腺鳞状增生在组织学和免疫组化方面的特点几乎和低级别腺鳞癌一致，因此目前认为这种情况可能是低级别腺鳞癌的非责任性前驱病变（nonobligate precursor）。

其他免疫组化方面，低级别腺鳞癌一般不表达ER、PR、HER2，即所谓三阴表型。一般说来，不表达ER/PR但同时表达CK5/6、CK7、CK14、E-cadherin、p63、SMA，是该肿瘤的典型免疫组化特点。其基因表达谱也呈基底样表型，与免疫组化特点相符。病变中的上皮成分及部分梭形细胞成分具有相同的遗传学改变，证实该肿瘤是一种化生性病变、具有典型的上皮-间质转化。低级别腺鳞癌中PIK3CA突变率较高而无TP53突变，结合其三阴表型、AR阴性，也证实这是乳腺化生性癌中一种具有独特遗传学特点的类型。

实际诊断中，低级别腺鳞癌必须鉴别乳腺的诸多良性及恶性病变。根据其形态学特征，首先要鉴别的是放射性瘢痕/复杂性硬化性病变，尤其粗针穿刺活检情况下。背景有丰富的、促纤维结缔组织增生性梭形细胞，免疫组化为三阴表型，支持低级别腺鳞癌的诊断。还要注意鉴别腺肌上皮瘤，但典型的腺肌上皮瘤为具有双层细胞的腺体结构；梭形细胞型的腺肌上皮瘤为梭形肌上皮为主的生长，但还是围绕在腺腔结构周围，尽管腺腔结构可能是受压表现。不过，严格说来，二者之间的鉴别并无严格标准，因此某些形态学介于腺肌上皮瘤和低级别腺鳞癌之间的病例也是存在的。发生于乳头乳晕处的时候，主要应鉴别汗管瘤样肿瘤：二者的形态学和免疫组化特点相似，不过，前述低级别腺鳞癌中管腔上皮和周围肌上皮会有CK着色，而汗管瘤样肿瘤中一般是阴性。二者最重要差别就是发病部位：汗管瘤样肿瘤局限于乳头乳晕处的真皮，而低级别腺鳞癌位于乳腺实质内。低级别腺鳞癌还要注意鉴别其他的三阴表型/基底样癌，后者一般具有更强的浸润性，细胞学和结构上的异型性级别更高，这不符合低级别腺鳞癌的特点；高级别腺鳞癌中，一般会混有结构及细胞学异型性级别更高的鳞状上皮成分及非特殊类型腺癌成分。同理，化生性癌中出现肉瘤样梭形细胞成分或异源性成分（软骨、骨、横纹肌等）时，高级别的特点已经不符合低级别腺鳞癌的定义了。

低级别腺鳞癌的预后极好，局部复发率低，局部淋巴结转移和远处转移的风险极低。

未完待续

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参考文献

Schnitt SJ, Fend F, Decker T. Breast carcinomas of low malignant potential. Virchows Arch. 2021;10.1007/s00428-021-03163-w.

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