最近发表的重症营养试验与指南修订：是否一致？

　　编者按：2016年4月，美国华盛顿马迪根陆军医疗中心、俄勒冈波特兰退伍军人医疗中心、俄克拉何马大学医学院的学者在美国肠外肠内营养学会（ASPEN）官方期刊《营养临床实践》（NCP）对最近发表的重症营养试验与指南修订进行了解读。《临床营养学现状》编辑部特邀天津市第三中心医院营养科肖慧娟医师对此文编译如下。

　　尽管最新发布的修订版《成人重症患者营养支持疗法提供与评定指南》包含90多条推荐建议，引用480篇参考文献，但事实上，自2016年发布的指南纳入研究的预定结束日期2013年12月31日，已经过去2年了【1】。这可能会使临床营养医师担心，他们想要保证最新的证据被纳入他们的营养疗法推荐建议中，这些最终影响患者的结局。在这2年里，指南工作组已经了解最近发表的临床试验结果，并建议详细考虑来自严谨研究的所有重要结果，以评估其如何适用于您的医疗机构或患者。如该指南的序言部分所述，对个别患者的临床判断不用共识推荐。在本文中，作者总结了在指南纳入研究截止日期后发表的著名试验，并讨论其结果如何与指南推荐建议相关。根据本综述，作者相信尚无已发表的研究结果能改变指南工作组的推荐内容；但是在个别情况下，临床医生可能会调整自己的局部方案，以反映这些新发表的研究结果。

　　1　肠外营养考虑因素

　　CALORIES试验【2】已引起关于其将如何影响重症监护病房（ICU）早期肠外营养（PN）决策（与修订后的指南明显相反）的大讨论。该试验将2400例患者随机分为肠外或肠内营养组，在ICU收治36小时内开始营养供给，并持续5天，主要结局指标为30天所有原因的死亡率。30天内肠外和肠内营养组死亡率近似，分别为33.1%和34.2%（PN组的相对风险为0.97，95%置信区间[CI]为0.68～1.08，P=0.57）。除了主要结局指标无差异外，两组之间因感染并发症接受治疗的平均例数、90天死亡率、不良事件发生率或其他14个次要结局指标发生率也无显著差异。两组能量摄入接近，大多数患者未达到目标供给量【2】。CALORIES试验的意义在于对高风险患者，我们预计他们的临床结局会从肠内营养（EN）或PN中获益。不用说，当用更现代的标准实施PN，其结果等同于5天的EN治疗。这些结果不会改变相对于PN首选EN的选择，但当EN不足时应降低使用PN的门槛。对于CALORIES试验中纳入的高风险患者，指南会完全解决他们的需求。对于低风险患者，我们坚持认为无令人信服的数据来支持在重症疾病第一周采取一种积极的方法来喂养，无论是EN还是PN。事实上，现在有许多已发表的试验表明对轻到中度风险的患者早期积极喂养只会带来危害，使并发症3～6或死亡率增加【3-7】。Bost等【8】的系统回顾发现，相较于推迟补充PN，早期补充PN并非没有好处，并提出事实上由于我们不了解机制来解释感染并发症和未解决的器官衰竭增多的原因，故不能证明使用早期PN是合理的8。但ICU患者病情动态变化要求每天评估以识别正在恶化的情况和应引起关注的更大的营养风险。

　　另一项与更新PN相关推荐建议，获得一项最新荟萃分析的支持，其内容包括在重症疾病第1周避免使用大豆油（SO）来源的静脉脂肪乳剂（IVFE）。该建议从2009年指南【10】无明显改变，但现在如果担心脂肪酸缺乏，它提供了使用IVFE的其他信息。此外，提到了其他种类脂肪乳不久会出现在美国市场。在过去3年的4项荟萃分析中，2项已在指南工作组的总结中【11,12】，但2篇Manzanares等【9,13】写的文章尚未发表。Pradelli和Palmer报道含鱼油脂肪乳（LE）能使临床结局如住ICU时间、肺氧合【11】及住院时间【11,12】获益，与他们的结果类似，Manzanares【9】发现当通过肠内或肠外使用含鱼油脂肪乳时，机械通气时间和死亡率有降低趋势。该荟萃分析将所有不含大豆油的脂肪乳剂（如那些含有中链甘油三酯、橄榄油[OO]、单含鱼油或任何组合的脂肪乳剂）与大豆油来源的脂肪乳剂进行比较，证明不含大豆油的脂肪乳剂有改善临床结局（机械通气和死亡率）的趋势。该试验亚组分析显示含鱼油脂肪乳剂对感染并发症或住ICU时间长短（LOS）无影响【9】。更新后的系统评价和荟萃分析包括4个新的重症患者试验，现在共有10个随机对照试验和733例患者通过肠外或肠内接受含鱼油脂肪乳剂。研究人员汇总了5个把感染作为结局指标的试验，发现含鱼油脂肪乳剂使感染显著减少（相对风险=0.64，95% CI：0.44～0.92，P=0.02；异质性I2=0%）13。高质量的试验显示住院时间显著缩短，但低质量试验显示无影响。重要的是要注意，住院时间亚组差异检验显著（P=0.001）【13】。另一篇对发表在《重症医学》的一项国际前瞻性观察研究【14】进行再次分析的文章报道含橄榄油或鱼油的脂肪乳剂对仅接受全肠外营养至少5天的患者确实有益。评估不同的脂肪乳剂，研究者发现大豆油来源的脂肪乳或大豆油-中链甘油三酯并不优于无脂肪乳；此外，他们报告，虽然无脂肪乳可能使60天的死亡率更低，但是使用橄榄油-鱼油或鱼油对改善结局如ICU转出率和机械通气时间方面似乎优于无脂肪乳。该结论支持Manzanares等的荟萃分析结果【9】。Edmunds等【14】的数据资料是观察性的，来自一项较大的多中心研究，虽然有些人会认为这项观察性试验存在局限性，事实上这些来自常规临床治疗的数据实际上有优势，特别是与指南的关系，因为该研究可作为指南如何应用于实践的一个例子。如Calder【15】所总结的一致，研究者能证明在患者例数少的试验中含鱼油脂肪乳剂使临床获益明显或有很强趋势；该观察性研究使含鱼油脂肪乳剂的临床应用价值更加突出【15】。

　　总之，正如指南最终允许使用PN，以回应来自同行评议及指南纳入研究截止日期之前发表的有利试验结果。尽管未必没有缺陷，但2013年出现的2项试验结果，一项是由Doig等【16】发表的，比较PN与标准喂养（延迟EN、延迟PN或无营养），另一项是由Heidegger等【17】发表的，比较EN不足使用补充性PN与单独EN，都表明PN可安全地用于有风险的患者以缩短机械通气时间【16】和/或减少院内感染【17】。在指南讨论营养素供给推荐建议部分，工作组强调喂养途径（EN、PN）差异主要反映旧的研究，应预计在不久的将来，结局差异会随着血糖控制改善、按标准流程管理风险、新型静脉脂肪乳剂出现及使用而消失。

　　2　肠内营养考虑因素

　　2.1　用量和营养充足

　　重症患者的营养充足仍难以定义，最佳的用量尚未确定。最近的研究挑战传统的观点，即增加重症患者的能量和蛋白质供给能改善其结局。修订后的指南中有几条推荐建议是专门针对EN用量和营养充足（见C部分EN用量，和D部分EN耐受性和充足性的监测）。由于最近的研究，工作组根据高质量证据把提出的最强的推荐建议纳入C2部分：“对于急性呼吸窘迫综合征（ARDS）/急性肺损伤（ALI）、预计机械通气≥72小时的患者，通过EN无论提供滋养性或完全营养都是合适的”【1】。虽然为本建议带来提示的、针对ARDS/ALI患者的大型多中心随机研究表明在第一周滋养性和完全营养对结局的影响无差异【18】，但谨慎的解释是必要的，因为这里的数据是适用于低营养风险患者。应该强调的是，推荐建议并不适用于所有的重症患者。自修订版指南纳入研究截止以后，几个随机研究试图解决这个关于营养充足的争论。

　　在一项单中心随机研究中，Petros等【19】比较了在内科ICU重症疾病第一周低能量供给（预计能量消耗的50%）与完全营养供给（预计能量消耗的100%）。该研究的局限性包括两组使用补充性PN以弥补能量不足，尽管两组主要喂养途径无明显差异。另外，如多数营养干预研究一致，之前存在营养不良的患者被剔除。作者认为低能量喂养导致的院内感染比正常能量喂养更多（26.1%比11.1%，P=0.036），但ICU或住院死亡率无明显影响。入ICU后的首7天低能量喂养与正常能量喂养相比，胰岛素需求和胃肠道不耐受减少。作者注意到低能量喂养组慢性疾病（糖尿病、肺病）患者数量较多带来潜在的混杂影响【19】。将该研究纳入到营养充足的文献资料中受到其样本量小的局限，因为它缺乏足够的效力以证明两组间临床结局有显著的统计学差异。

　　在Petros等【19】研究发表1周内，Braunschweig等【7】的单中心随机INTACT试验结果发表了。来自内科或外科ICU的ALI患者随机分为两组，分别接受增加肠内输注和经口食物摄入的强化营养疗法方案或标准治疗即由他们的临床医生和注册营养师提供的营养疗法。主要结局指标是院内感染，次要指标是机械通气脱机时间、住ICU时间、住院时间及死亡率。该研究由于研究组死亡率（16/40，40%）高于标准治疗组（6/38，16%）而较早被停止了【7】。应注意到，根据APACHEII评分，研究组疾病严重程度明显低于标准治疗组（23.4比27.7，P=0.03）。两组都同样使用补充性PN以达到能量目标量，但研究组达到估计需要量的84.7%（9%来自PN），而标准治疗组只达到55.4%（7%来自PN，对于总的能量需求P＜0.001）。研究者认为他们在ALI诊断早期有效地提供目标能量摄入，特别是研究组，导致了其死亡率高于其他前瞻性随机对照试验7。虽然从这项试验中可以学到很多，但它样本量太小，不能仅根据这项研究作出明确的实践改变。

　　为与增加能量供给观点保持一致，Peake等【20】在一项多中心随机双盲试验中研究了在ICU前10天使用浓缩EN配方（能量密度为1.5kcal/mL）相比较于能量密度为1.0kcal/mL的配方是否更能提高能量供给。与对照组相比，研究组患者平均接受能量更多（27.3比19kcal/kg/d，P＜0.001），90天死亡率有下降趋势（20%比37%，P=0.057）【20】。两组间其他结局指标住ICU时间、住院时间及无需机械通气天数无差别。尽管该研究设计得很好，但样本量小，仍需要更大的研究来确定重症患者合适的EN用量。

　　之前的研究主要解释了两组间能量供给的差异，但未提到蛋白质供给欠佳的差异。在上述讨论的研究中，所有组的蛋白质供给普遍非常低，不到蛋白质预计需要量的50%。两项新的随机对照研究【21,22】试图弄清楚能量差异是否影响蛋白质供给量相似的两组患者的临床结局。在一项关于外科ICU患者的小型试验性研究中，Charles等【21】将患者随机分为低能量喂养和正常能量喂养，蛋白质供给量接近。研究者发现在感染结局指标或次要指标如血糖控制、住ICU时间和住院时间及死亡率方面无明显差异【21】。同样，Arabi等【22】进行的大型多中心随机试验也发现实施中等程度能量限制（供给预计需求量的40%～60%）和正常能量喂养（供给预计需求量的70%～100%）方案对ICU患者（主要是内科ICU患者，占75%）90天死亡率无显著差异。两组蛋白质供给近似，尽管低，都小于蛋白质预计需求量的70%【22】。

　　指南同行评审们对重症疾病前7天喂养不足或只提供80%的能量需求的推荐建议提出了担心。一些如Wei在2015年发表的试验【23】，不在指南工作组中，被用来证明ICU所有患者必须在48～72小时内喂养，否则会危及存活和生活质量。Wei等进行的研究是一项回顾性的事后分析，主要针对机械通气老年患者这个非常小的亚群（n=475），他们是作为一项解决重症患者（N=1223）谷氨酰胺和抗氧化剂供给的大型随机对照试验研究【24】的一部分。该研究中不仅能量不足，而且蛋白质供给极低，对于多器官衰竭、平均体重大于50kg的患者群蛋白质平均只有50g/d。ICU第一周能量和蛋白质摄入欠佳与3个月生存期延长、身体恢复更快之间关系的意外发现，正是为什么要有严格的随机研究来指导临床实践推荐建议的原因【23】。即使该研究发表于我们2013年12月的截止日期之前，GRADE证据分级系统会减少Wei研究对证据质量整体评估的影响，把它放在专家意见这一水平。多个观察性研究报告了ICU营养供给减少与结局变坏之间的关系，但这些关系已经被随机试验证明是错误的【7,18,19,21,22】。

　　最近急性胰腺炎患者传统的喂养方案也受到挑战。Bakker等【25】在荷兰ICU进行的一项多中心随机对照试验比较了急性胰腺炎存在并发症高风险的患者早期鼻肠管EN和症状出现后72小时内开始经口进食。两组的基线特征相似，除了体重指数（BMI）外。早期EN组患者BMI更高（29±5比27±5；P=0.01）。主要结局指标如常见感染或死亡无明显差异。但按需经口饮食组耐受经口饮食所需的时间明显短于EN组（6天比9天，P=0.001）。尽管两组BMI不同是个混杂因素，但根据BMI将患者分为＜25和＞35进行事后亚组分析显示两组主要终点指标常见感染或死亡无显著性差异。作者认为对于急性胰腺炎存在并发症高风险的患者，相较于按需经口饮食，早期EN并无好处【25】。

　　2.2　EN配方的选择

　　荟萃分析有大量的证据支持推荐使用免疫调节EN（IMEN）作为胃肠道手术后的首选【26】。一项新的报道提供了强有力的证据支持该推荐建议。在最近一项涉及多种疗法的荟萃分析研究中，纳入了74项研究和7572例患者，根据累积曲线下面积，IMEN在降低7个并发症发生率方面位列第一：任何感染0.86，整体并发症0.88，死亡率0.81，伤口感染0.79，腹腔内脓肿0.98，吻合口瘘0.79，败血症0.92。IMEN在降低呼吸机相关肺炎、导管相关尿路感染方面居第二，排在免疫调节PN的后面。另外，该研究的结果提示IMEN对降低胃肠道手术并发症的发生率有效，不管使用时间长短27。Osland等【28】进行的针对胃肠道恶性肿瘤择期手术患者的荟萃分析报告术后使用IMEN总体并发症下降（OR=0.7，95% CI：0.52～0.94，P=0.02），但只有在术前使用免疫调节配方才能看到吻合口裂开减少28。

　　但是，随着备受期待的MetaPlus研究于2014年发表，给了我们一个理由停止并重新考虑对机械通气的重症患者使用高蛋白IMEN，特别是确诊为如肺炎，尿路、血液、中枢神经系统、眼、耳、鼻和喉以及皮肤和软组织等感染的重症患者。该研究是一项随机双盲多中心试验，在荷兰、德国、法国、比利时14个ICU持续进行了2年。它共纳入了301名需要机械通气和EN＞72小时的成年患者，将他们随机分为高蛋白IMEN配方组或标准高蛋白配方组，在ICU入住48小时内开始，在住ICU期间持续最多28天。免疫调节营养素包括谷氨酰胺、ω-3脂肪酸、硒和抗氧化剂。主要结局指标是根据疾病预防控制中心定义的新发感染的发生率【30】，次要结局指标是死亡率、序贯器官衰竭评分、机械通气天数、住ICU时间和住院时间。研究者计划进行意向性分析和根据内科、外科及创伤患者划分进行亚组分析。即使在喂养前3天高蛋白IMEN组能量摄入量高于平均值达到目标量70%，高蛋白标准组达到80%，主要或次要结局指标均无显著的统计学差异，除了内科亚组6个月死亡率更高外。作者指出当补充性PN（SPN）未量化时，参与研究的中心目前的做法是如果EN供给量达目标量的60%～80%就不用SPN，这可能使SPN产生的任何显著影响最小化。这些研究结果不支持对重症患者使用高蛋白IMEN，认为其可能对内科重症患者有害，增加死亡率。研究者指出与其他大型试验相比，该试验6个月死亡率28%是较低的，如REDOXS试验为35%【24】、SIGNET试验43%【31】。该差异归因于这些研究中蛋白质摄入量较低、可能肠内免疫调节营养素持续使用严格，尽管剂量低于其他类似的研究。MetaPlus研究【29】在我们进行文献综述时尚未发表，但指南工作组根据当前现有的证据已经更新了对IMEN的立场，建议IMEN配方（含精氨酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、谷氨酰胺和核酸的配方）不应常规用于内科ICU患者，包括急性肺损伤（ALI）或急性呼吸窘迫综合征（ARDS）。对于创伤性脑损伤和外科ICU围手术期患者，应保留考虑使用这些配方。目前对于EN的一般建议在E部分阐述，即“选择合适的肠内营养配方”。推荐建议E2表述为“根据专家共识，我们建议ICU患者启动EN用标准多聚配方。建议内科ICU患者避免常规使用所有专用配方，外科ICU患者避免常规使用疾病特异性配方”【1】。由于来自指南纳入文献综述截止日期2013年12月之前1～3年的系统回顾和荟萃分析的证据充足，我们能够提供建议推荐对外科ICU术后需要EN治疗的患者常规使用IMEN配方（含精氨酸和鱼油的配方）【28,32,33】。

　　3　结论

　　用来评估指南修订版证据质量的推荐分级的评估、制定与评价（GRADE）方法为评估大量文献提供了一个结构化方法【34】。尽管这是一个系统、透明的过程，但如本文所描述的，争议和批评可能持续存在于不同的重症领域，到目前为止，主要受观察研究、小的随机对照试验和荟萃分析支持。

　　自指南工作组进行评估以来已进行了新的、有价值的研究，但修订后的指南总体上仍保持一致。在重症营养疗法上存在的争议表明对于重症患者不断变化的复杂性应用床旁数据资料有多困难。不断需要新的研究来弄清楚这些争议，提高我们的能力以优化营养疗法的结局。指南工作组承担收集证据的责任，但理解并确定如何将这些证据纳入到医疗机构的文化和实践中去是临床医生的责任。

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