【初级班】肿瘤患者的血糖管理
北内分泌科（孙明晓，程亚芬）
恶性肿瘤与2型糖尿病同为影响人类健康及寿命的主要慢性非传染性疾病。肿瘤作为人类重要的死亡原因，在发达国家列第二位，在发展中国家列第三位。据欧洲肿瘤杂志数据，欧洲每年有345万新增恶性肿瘤患者。糖尿病的发病率也呈逐年上升趋势。最新的国际糖尿病联盟（IDF）数据显示，目前全球有将近4亿糖尿病患者，而糖尿病也是人类的第12位死亡原因。我国最近的流行病学调查显示，成人糖尿病的患病率约为11.6%，恶性肿瘤的发病率为0.25%。肿瘤和糖尿病已经成为危害国民健康，影响患者生活质量的重要疾病。
1 肿瘤与糖尿病间流行病学及血糖变化特点
两种慢性病中，都存在着另一种疾病高发的现象。在胰腺癌和子宫内膜癌的患者中糖尿病的发病率分别高达19%和14%。而糖尿病患者中肿瘤的发病率较非糖尿病患者中总体增高74%，其中肝癌发病率增加1.5～2.5倍，子宫内膜癌发病率增加89%，乳腺癌发病率增加15%～20%。也有研究显示，当糖化血红蛋白水平超过6%以后，随着该指标的升高，肿瘤的发病率也呈线性增加。糖尿病患者中不仅肿瘤的发病率增高，肿瘤患者的死亡率也明显增加。除全因死亡风险增加外，男性胃癌、女性胰腺癌，以及总体肝癌的死亡风险均明显增加。
两种慢性病中发病率互为增高，除了年龄、性别、种族等不可改变因素外，部分与一些不良生活习惯，如饮食不当、静坐少动、吸烟、嗜酒等有关。其中肿瘤发病风险增高与超重和肥胖相关的胰岛素抵抗和高胰岛素血症作用下，胰岛素样生长因子-1（IGF-1）旁路激活后导致的促有丝分裂作用增强关系密切。此外，过度氧化应激和炎症反应也是两者间共同的发病机制。
恶性肿瘤患者容易发生血糖异常。其中高血糖多与患者基础代谢率增加、胰岛素抵抗、机体处于应激状态等有关。部分肿瘤的化疗方案中含有可以影响血糖稳态的药物，如类固醇激素或某些化疗药物也可以直接损伤胰腺功能，导致患者胰岛素分泌受损，进而导致血糖升高。低血糖往往在肿瘤患者终末期发生，与摄食减少、营养不良以及伴有糖尿病的患者未及时调整药物治疗方案有关。少数肿瘤侵袭肝脏的患者，由于肝糖原储备不足，也会有较严重的低血糖发生，个别病例以反复低血糖伴意识障碍为首发症状就诊，临床工作中应格外注意。
2 肿瘤患者的血糖管理策略及药物选择
肿瘤患者的血糖控制影响患者的生存预后。研究显示，肿瘤患者无论是否合并糖尿病，当平均血糖控制在130mg/dl以下时，其生存状态要明显好于血糖水平在130mg/dl以上者。但是也有研究显示，部分降糖药有增加某些肿瘤发生或转移的风险。因此，针对合并糖尿病的肿瘤患者，降糖药物的选择尤为重要。
胰岛素及其类似物具有降糖效果明显、适用范围广、调整策略灵活以及肝肾安全性好等特点，因此，肿瘤患者中，特别是正在进行放、化疗及围手术期的患者通常首选胰岛素来进行血糖的控制。但是，近年来有研究显示，胰岛素可能会增加肿瘤发生或转移的风险，这可能与胰岛素或其类似物的促有丝分裂能力不同有关。在选择使用胰岛素时，对于代谢处于稳定期的患者可以参照糖尿病的治疗进行常规处理；以餐后血糖升高为主的患者，可采用短效胰岛素或超短效胰岛素类似物进行多次餐前注射加以控制；伴有空腹血糖升高者可选用低精蛋白胰岛素或地特胰岛素治疗；对由于肿瘤本身，或者放、化疗导致的严重胃肠道功能紊乱的患者，选用超短效胰岛素类似物在餐后15分钟内注射，也可达到类似的疗效，同时还可以避免由于摄食量与药物剂量不匹配导致的低血糖风险的增加；对于部分采用持续肠内营养制剂进行营养支持的患者，首选每日一次长效胰岛素的治疗方案。在胰岛素的治疗过程中，应加强血糖的监测，以避免低血糖的发生，以及由此产生的反应性高血糖。
二甲双胍作为2型糖尿病治疗的首选药物，有明确降低肿瘤发生和死亡风险的作用。研究显示，在安全剂量范围内，每增加1g二甲双胍，肿瘤死亡风险下降42%。此外，该药物还可以显著改善乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌和结直肠癌患者的生存率。二甲双胍降低肿瘤风险与多种机制有关，除改善胰岛素敏感性，阻断IGF-1途径外，还可阻断肿瘤干细胞的分化，以及通过阻断线粒体内电荷转运，抑制蛋白质合成和增加细胞捕获等。二甲双胍同样适用于代谢处于稳定期合并2型糖尿病，没有进行性的体重下降，患者处于非放、化疗周期内，肝肾功能良好的肿瘤患者。必要时需要监测患者的血乳酸浓度，以避免乳酸酸中毒的发生。
吡格列酮属于PPARγ受体激动剂，具有增加胰岛素敏感性的作用。有研究显示，该药物可以增加雄性大鼠的膀胱癌风险。虽然在人体中尚无明确定论，但是部分欧盟国家已于2011年将此药撤市。此后陆续有研究显示，该药物可以增加膀胱癌的风险，但是部分结果可能受混杂因素的影响。而有些研究显示该药物与肿瘤的发生无关。
肠促胰素类药物在动物实验中看到可能与胰腺癌、甲状腺癌等的发生有关，但是由于此类药物临床使用时间尚短，需要更长时间和更多的研究观察其与肿瘤的关系。
根据英国内科医师协会QJM杂志，对于肿瘤伴有高血糖的患者，药物使用原则如下：避免静脉使用胰岛素，除非患者接受肠外营养支持；在监测肾功能和胃肠道反应的前提下，鼓励使用二甲双胍；针对餐后高血糖首选短效磺脲类药物；伴有恶心、呕吐者可选用胰岛素促泌剂或超短效胰岛素类似物；必要时使用胰岛素治疗，首选短效或超短效类似物；基础胰岛素加口服药的治疗方案可以转换成每日两次预混胰岛素的方案；如果高血糖不易控制，也可采用3＋1的强化治疗方案；如果患者同时使用类固醇激素进行治疗，需要调整胰岛素的剂量。
3 肿瘤终末期患者的血糖管理
对于终末期的肿瘤患者，没有确切的适宜血糖控制标准。需要医生根据患者的综合情况进行判断，原则是在血糖监测下尽量采用能避免低血糖和高渗状态等急性状况发生的药物。对于已经出现恶液质的患者，需要在常规护理的前提下评价患者的预期寿命。如果生存时间仅为数小时或数天，则可以停止血糖监测，并停用口服降糖药或胰岛素。如果生存时间在数周至数月，则需要评价患者发生低血糖的风险，如果为低风险状态，则可以在血糖监测下维持原有治疗方案；如果为高风险状态，则需要在监测血糖的基础上将磺脲剂量减半，考虑使用短效磺脲或二肽基肽酶Ⅳ抑制剂，或减少胰岛素剂量25%，而改用随餐注射常规胰岛素。伴有胃肠功能紊乱的患者，以短效制剂为主，并及时调整剂量；伴有肾功能不全的患者应慎用双胍类、部分二肽基肽酶Ⅳ抑制剂和噻唑烷二酮类药物。