【文献快递】肢端肥大症患者伽玛刀放射外科治疗的长期内分泌结果
《Growth Hormone & IGF Research》2020 年7月15日在线发表土耳其Marmara University School of Medicine的Meliha Melin Uygur, Oğuzhan Deyneli, Dilek Gogas Yavuz撰写的《肢端肥大症患者伽玛刀放射外科治疗的长期内分泌结果。Long-term endocrinological outcomes of gamma knife radiosurgery in acromegaly patients》（doi: 10.1016/j.ghir.2020.101335.）。
伽玛刀放射外科(GKS)是治疗肢端肥大症复发或疾病持续的一种选择。
要点
·近年来，随机生长激素水平的目标范围一直在演变，由于可接受缓解标准不一致，报道的GKS治疗后缓解率差异很大((Melmed 等, 2018; Marquez 和 Tuchman, 2012; Rolston 和 Blevins Jr., 2012; Minniti等, 2012; Giustina 等, 2000, 2010; Statement, 2004; Katznelson 等, 2014）。
·对于这些已发表的GKS治疗系列，内分泌“控制”的概念大多没有提及(Yang等， 2010)。
·参照最近的指南提出的严格的GH和IGF - 1标准(Melmed 等, 2018),GKS治疗平均6年后的患者缓解率为16.4%。
·基于同样的标准，60%的患者在药物治疗下达到了目标值，而在GKS前同样的治疗无法实现内分泌控制。
目的
回顾性评估接受GKS治疗的肢端肥大症患者的垂体激素状况、GKS疗效和预后因素。
肢端肥大症是一种慢性进行性疾病，由垂体腺瘤过量分泌生长激素(GH)引起。虽然经蝶手术是治疗的主要选择,报道有85%的成功率,而大腺瘤的成功率为 40 - 50%。立体定向放射外科治疗是对药物治疗无反应或无法耐受的持续疾病的的选项之一。
立体定向放射治疗(SRT)通过伽玛刀放射治疗(GKS)和基于线性粒子加速器(直线加速器),例如,射波刀,的放射治疗被建议作为治疗残留和复发肿瘤的辅助方法。GKS向靶区发射多束电离辐射，并急剧下降到周围脑组织。其目的是控制肿瘤生长，以及临床和内分泌缓解;减轻抑制生长激素的药物治疗的需要。在长达5.7年的随访后，许多作者报告90%的患者在肿瘤控制方面的成功结果。然而，内分泌缓解的效果较差，激素缓解率在17 - 96%之间。虽然与GKS可能发生的手术并发症相比，GKS是一种更安全的治疗方式，常见的并发症包括垂体激素缺乏、颅神经功能障碍.由于样本量小、随访时间较短、激素缓解标准多样，从文献报道的多样的GKS经验来看，并不清楚导致内分泌缓解和SRS所致并发症的因素。
这项回顾性研究的目的旨在评估110例术后接受GKS治疗作为辅助治疗的持续性肢端肥大症患者。我们评估垂体激素状态，GKS的疗效，以及与内分泌结果和并发症相关的预后因素。
方法
110例接受GKS治疗的肢端肥大症患者被纳入这项研究，这些患者在2007年至2017年期间被转诊到我们的内分泌科诊所门诊。随访期间记录垂体前叶激素和放射影像学。
一般来说，伽玛刀GKS治疗平均边缘剂量是25Gy，50%等剂量线肿瘤边缘剂量范围为18-30Gy。视神经受照的辐射剂量要求低于8 Gy。
新的垂体功能减退被定义为GKS治疗后发生的激素缺乏，需要激素替代治疗。利用基础早晨血清皮质醇和血浆促肾上腺皮质激素(ACTH)水平以及胰岛素耐量试验(ITT)评估促肾上腺皮质轴。测量游离甲状腺素(T4)，TSH，正常或降低，评估甲状腺轴。基于测量男性促性腺激素水平低或正常和血浆睾酮水平低评估促性腺激素轴，而月经史用于评估绝经前妇女，促性腺激素水平降低用于评估绝经妇女。全垂体功能减退被定义为促性腺激素、甲状腺激素和促肾上腺皮质激素轴上的激素不足。
所有符合条件的GKS治疗前后的MRI扫描都用于确定肿瘤的直径、位置和扩展情况。
肢端肥大症的缓解被定义为经年龄和性别校正的胰岛素样生长因子1 (IGF-1)水平正常和随机生长激素(GH)水平<1 ng / ml。
内分泌控制定义为药物治疗下GH和IGF-1水平正常。
根据年龄和性别校正后的血清IGF-1水平正常，随机GH水平低于1 ng/ml，或停止用药至少3个月后糖耐量试验(OGTT)中GH降至0.4 ng/ml。药物治疗后IGF- 1水平正常的患者定义为内分泌控制。未得到控制的患者指在最大用药剂量下IGF-1水平持续升高。
GKS治疗3个月后，持续的患者接受生长抑制素受体配体(SRLs)、多巴胺激动剂(通常为卡麦角林)作为最初的辅助药物治疗。根据最近的指南，培维索孟（）Pegvisomant）用于对SRL反应不充分的患者。
结果
平均随访6.5± 4.7年;观察到16.4%的患者缓解、60%的患者内分泌控制和23.6%的患者处于未得到控制状态。GKS后腺瘤体积减小(P<0.0001)。
与缓解组和内分泌控制组相比，未控制组的残留腺瘤直径较大。存在肿瘤扩展与疾病状态(P =0 .03)和较高的初始GH和IGF-1水平相关。GKS缓解的平均时间为26.5个月。
15例(13.6%)患者右垂体功能低下。在110例患者中，GKS治疗后新发垂体前叶缺乏症的发生率为5.4% (n=6)。GKS治疗后最常见内分泌不足的内分泌轴是性腺激素轴。
在整个队列中，15例(13.6%)患者存在促甲状腺激素缺乏症，3例(2.72%)患者存在促肾上腺皮质激素缺乏症，24例(21.8%)患者存在促黄体生成素和卵泡刺激素缺乏症。GKS治疗后新发甲状腺轴缺乏症发生率为0.9%、肾上腺轴缺乏症发生率为0.9%和性腺轴缺乏症发生率为2.72%(表4)。垂体缺乏症患者和无垂体缺乏症患者的中位治疗剂量没有差异。
一位有侵袭性大腺瘤病史和GKS放射外科治疗史的患者，主诉在大腺瘤后出现视野缺损。6例(5.4%)患者在GKS后出现新发病的垂体缺乏症。在多因素分析中，GKS治疗前 IGF-1水平和患者年龄与疾病状态相关。
在磁共振成像中，109例(98.1%)患者的肿瘤得到控制，其中104例(94.5%)患者的肿瘤得到恢复。90例(83.4%)患者在GKS治疗前发现肿瘤扩展。肿瘤扩展患者的GKS治疗前 GH和IGF-1水平高于肿瘤扩展阴性的患者的(P=0.005和0.03)。在单变量分析中，存在肿瘤扩展(n=90)与疾病状态(P=0.03)相关。两组间激素缺乏发生率在人口学参数和实验室参数上无差异(表5)。
多因素分析中，GKS治疗前IGF-1水平和患者年龄是疾病状态的预测因素(R2=37.9, P=0.01)。性别、肿瘤直径、治疗剂量、GKS治疗后持续时间、GKS治疗前GH水平和肿瘤扩展均不能预测疾病状态(表6)。
讨论
近年来，随机生长激素水平的目标范围一直在演变，由于公认的缓解标准不一致，报道的GKS治疗后的缓解率差异很大。大部分这些发表的GKS系列未提及内分泌控制的概念。根据最近的指南中严格的GH和IGF-1标准，16.4%的患者在GKS平均6年后缓解。基于同样的标准，60%的患者在药物治疗下达到了目标值，而在GKS前同样的治疗无法实现内分泌控制。
Attanasıo等人评估对30例病人GKS治疗的前瞻性研究。中位随访46个月后，7名患者(23%)停止GH抑制治疗，GH达到安全水平和IGF-I正常水平。此外，在GKS前药物治疗期间维持高激素水平的5例患者中，同样的治疗成功地使GKS治疗后的GH和IGF-1水平正常化。Castinetti等评估了99例接受GKS治疗的活动性肢端肥大症患者。随访时间平均为49.5个月。17%的患者在没有任何治疗的情况下GH水平<2ng /ml和年龄校正的IGF-1正常，处于缓解。先前未得到控制的使用生长抑素激动剂的患者中，有23%在GKS后满足了同样的标准，同时维持药物治疗。在最近的一项研究中,KOng等评估GH和IGF- 1水平在138例伴有活动的肢端肥大症的肢端肥大症患者。在平均85.2个月的随访期内，47例患者(34.1%)的GH水平<2.5 ng/mL，药物治疗下GH/年龄校正后IGF-1正常。共有80例(58%)患者处于内分泌控制状态:在药物治疗下，经GH/年龄校正的IGF-1处于正常化状态。他们发现，在过去的几年里，整体内分泌缓解情况呈逐步增加的趋势，即，三年缓解率15%，五年缓解率20.3%，十年缓解率44.9%。在Ronchi等的另一个研究中，GH谷值<1 ng / ml和正常IGF- 1水平处于缓解的患者数量在三年占6%,,七年占25%以及十年占45%。与其他报告的缓解率相比，我们的缓解率相对较低，可能有几个原因。首先，这是一项回顾性研究，包括一个在不同中心接受GKS治疗的大队列。其次，我们采用更严格的缓解标准来确定内分泌缓解，随访时间稍短。
垂体激素缺乏是GKS治疗最常见的并发症，报道的发生率随随访时间的长短而变化。在我们的研究中，新发病的垂体前叶缺乏发生率为5.4%。GKS治疗后新发甲状腺、肾上腺和性腺轴缺乏症的发生率分别为0.9%、0.9%和2.72%。15例(13.6%)患者全垂体功能低下。只有1例患者(0.9%)在GKS后出现泛垂体功能减退。GKS剂量与垂体缺乏症无相关性随着随访时间的延长。Kong等人观察到8.6%的患者至少新出现1项垂体功能低下。Ronchi等人发现,50%的患者发生一项或多项新的垂体缺乏,而Iwai等人报道,8%的患者出现症状性垂功能减退。在我们的研究中新发垂体缺乏发生率相对较低的原因可能与治疗剂量较小有关。此外，我们应该考虑到这些患者已经有激素不全，因为重复的经蝶窦手术或在GKS之前有分割放射治疗的历史。
在几项研究中,对内分泌缓解影响因素进行调查,发现基线GH是预测因子。然而，在我们的研究中，初始生长激素与疾病状态之间没有相关性。Vik-Mo等人也报道了GH的回归模型比IGF-1的表现差。我们应该记住，GKS治疗前的持续用药和生长激素的昼夜变化（diurnal variation of GH）可能导致这一不显著的结果。与最近的一项研究相比，我们发现初始IGF-1是一个重要的预后预测因素。在回顾性研究中,46肢端肥大症患者接受GKS中位63个月的随访中,Pollock等人表明,)GKS治疗时,IGF - 1水平低于正常上限的2.25倍(危险比[HR] 2.9, 95%可信区间(CI) 1.2 - 6.9, P = 0.02与生化缓解正相关。Liu等对40例临床活动性肢端肥大症患者进行了平均72个月的随访。GKS治疗前IGF-1水平较低和海绵窦肿瘤侵袭性较低的患者生长激素缓解率较好。同样，我们发现肿瘤的扩展与疾病状态相关。然而，其他研究报道，它不能预测缓解和内分泌控制。将几项研究相比,我们发现年龄是疾病状态的预测因素,符合Coloa等人在151例新出现的（de novo）肢端肥大症患者观察到的类似的结果。
总之,在发表的GKS研究系列中，没有提及内分泌控制率,我们表明,GKS能够达到建议的GH和IGF- 1水平在最近的指南中，76.4%患者（16.4%缓解组和60%内分泌控制组)平均随访六年以上。因此，GKS应被认为是一种有效的和有成本效益的辅助治疗术后持续性疾病患者，单独或联合药物治疗;特别是在肿瘤扩张的情况下，需要终生的药物治疗来达到缓解。GKS被认为是一种安全的治疗模型，在我们的研究中垂体缺乏率较低。尽管如此，主要对由于担心生殖年轻患者延长随访检查是必要的，以评估副作用。
结论
GKS是肢端肥大症有效的辅助治疗，副作用小，可控制治疗后的GH和IGF-1水平，提高缓解率以及内分泌控制率，缩小肿瘤直径。