FBXW7基因突变与结直肠癌之间的关系

FBXW7是一种抑制肿瘤生长的SCF E3泛素连接酶。在大多数情况下，FBXW7识别磷酸化底物并促进它的泛素化降解。FBXW7基因所编码的蛋白属于F-box蛋白家族的一员，为SCF（SKP1-cullin-F-box）型泛素连接酶的靶蛋白识别成分，包含了若干蛋白质相互作用的保守结构域。作为泛素蛋白酶体降解途径的重要识别因子之一，FBXW7的底物很多都是癌基因，例如cyclinE、 c－myc、c－jun及Notch等都是通过FBXW7介导的泛素蛋白酶体途径进行降解的，FBXW7突变和缺失能引起这些与癌细胞增殖相关基因的积累，且已经在卵巢癌、乳腺癌和结直肠癌中被发现。大约9%的结直肠癌存在FBXW7基因的突变或缺失，已经证实，结直肠癌 、胃癌 、卵巢癌等肿瘤 中识别并参与多种原癌蛋白的泛 素化及 降解 ，起着抑制肿瘤细胞生物学功能的作用。因此 ，FBXW 7基因的突变常常会导致肿瘤的发生及进展 。

在细胞系实验中，转染野生型FBXW7基因的HCT-116肠癌细胞中FBXW7蛋白表达水平高于对照组（转染突变型FBXW7基因的HCT-116细胞）。转染野生型FBXW7的HCT-116细胞的增殖、克隆形成、迁移和侵袭能力相较于其余各组均显著下降，且细胞凋亡率显著升高。证实FBXW7基因点突变可使其蛋白表达水平降低，从而促进结直肠癌HCT-116细胞的增殖、迁移和侵袭，并抑制其凋亡。

FBXW7热点突变位居前三的是FBXW7 R465H/R505C/R479Q。其下游调控包括mTOR在内的多个基因；当FBXW7发生突变时，丧失对底物有抑制功能，mTOR就不受抑制而过表达进而导致肿瘤细胞的增殖与侵袭。

2019年Oncogenesis发表的一篇文献首次提示了FBXW7突变或失活，促进上皮间质转化EMT，导致术后结直肠癌复发以及对奥沙利铂化疗药耐药，同时突变者对抗EGFR抗体治疗不敏感，并且相较于FBXW7野生型，突变型者有较短的OS并且是一个不良的预后因子。年轻的肠癌患者相较于年长的患者更易发生FBXW7基因突变，上调或活化FBXW7可以克服对化疗的耐药性。

利用mTOR抑制剂可以抑制mTOR基因，从而达到抑制肿瘤细胞增殖与侵袭的目的。组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂5-氮杂胞苷或西达苯胺可以抑制癌基因MYC的作用，从而导致整个MYC信号传导系统下调。

最近有报道，FBXW7促进了NHEJ修复，耗尽FBXW7可导致辐射敏化，认为失活FBXW7有可能是提高放疗疗效。

有文献报道，一例FBXW7 R465H突变的肺癌患者，尝试用mTOR抑制剂替西莫司Temsirolimus每周25mg静脉注射，三周后间隔一周，28天为一个周期，经四个疗程的治疗后病灶消失，临床症状改善，体重增加。

总结

1.FBXW7是重要的抑癌基因，失活或突变会导致对底物的降阶不足，导致肿瘤细胞的增殖与转移。

2.FBXW7的突变或失活是结直肠癌的不良预后因子，并且有较短的OS。

3.FBXW7基因突变导致对奥沙利铂耐药。

4.FBXW7基因突变导致对抗EGFR抗体（西妥昔单抗/帕尼单抗）不敏感。

4.mTOR抑制剂对FBXW7突变有效。