神经综述：基底节钙化的鉴别诊断
基底节钙化（basal ganglia calcification，BGC）是临床常见CT表现，最早在1850年被Delacour报道，描述为对称性基底节、齿状核、丘脑和半卵圆中心等处的钙化。基底节易形成钙化的原因推测与其处于豆纹动脉和脉络膜前动脉的细小分支的供血交界区，易有缺血后血流和糖代谢减少及纹状体前部循环异常。其结果为血管通透性增加导致血浆成分外泄，血管外黏多糖-碱性蛋白复合物沉积和中性粒细胞的破坏，从而继发矿物沉积。一项日本研究对2526例在Gifu大学医院和2573例在Niigata大学医院就诊的患者进行头颅CT扫描，发现BGC发生率随年龄增加。两家医院点状钙化发生率分别为17.2％和20.6％；基底节片状钙化发生率在两家医院分别为1.3％和1.9％；在65岁以上的患者中，片状钙化的发生率分别为2.1％和3.1％。
BGC主要分为生理性钙化和病理性钙化。前者随年龄增加而增加，无钙、磷代谢异常及临床表现；后者原因众多，分为原发性和继发性。继发性基底节区域钙化最常见的病因是甲状旁腺功能减退，其他如感染、年龄、肿瘤、外伤、中毒和一些先天疾病等多种因素均可引起BGC。在1930年，Fahr描述了一位临床表现为痴呆、高热、咳嗽及运动障碍的81岁的患者，其脑活检显示为大脑皮质粗糙颗粒状及半卵圆中心和纹状体钙化，自此以后，人们以Fahr's综合征代表任何形式的双侧BGC，伴或不伴有其他部位如丘脑、齿状核、半卵圆中心等受累，临床可表现为运动障碍、认知障碍和精神行为异常等。另外，由于钙化的特征性分布，Fahr's综合征也可被称为双侧纹状体-苍白球-齿状核钙化（bilateral striopallidodentate calcinosis，BSPDC）。而Fahr's病则是指特发性BGC（idiopathic basal ganglia calcification，IBGC）。
生理性钙化
常规CT发现BGC的概率为0.3％-1.5％，并且随年龄增加而增加。生理性钙化特点为范围较小，双侧对称且局限在苍白球内，呈点状或粗糙颗粒状。多伴有其他常见部位生理钙化，如松果体、脉络丛、缰核、大脑镰、小脑幕岩上韧带、矢状窦等。
生理性钙化一般只含有磷酸钙结晶（比如羟基磷灰石），而病理性钙化可含有其他成分。
病理性钙化
甲状旁腺功能改变
甲状旁腺功能减退、假性甲状旁腺功能减退（pseudohypoparathyroidism，PHP）、假-假性甲状旁腺功能减退（psedo-pseudohypoparathyroidism，PPHP）、甲状旁腺功能亢进等均可引起BGC。
甲状旁腺功能减退：甲状旁腺功能减退是造成继发性Fahr's综合征最常见的原因。国外导致甲状旁腺功能减退的最常见病因为手术（75％），其他可见于一些先天性疾病、自身免疫、特发性，少见情况下由严重低镁血症、一些浸润或侵袭性疾病如Wilson's病、含铁血黄素沉积症、肿瘤或放射治疗等引起。
甲状旁腺功能减退和BGC的关系最早在1939年被报道，在6名甲状旁腺功能减退的患者中均发现了对称性基底节区域钙化。Farleigh等在1998年至2010年间，共招募145例特发性甲状旁腺功能减退（idiopathic hypoparathyroidism，IH）患者，其中73.8％（95％CI：66.6％-81％）有BGC，伴或不伴自身免疫病的IH患者出现BGC的比例相似（81.5％vs. 71.4％，P＝0.470），其中苍白球（68.8％），壳核（55.9％）和尾状核（54.8％）最常见，其他钙化部位如灰白质交界处（39.8％）、小脑实质（31.2％）、丘脑（29.0％）和齿状核（24.7％）也有受累。3例患者表现为帕金森综合征和肌张力障碍。此项研究表明，BGC的发生率和脉络丛钙化、白内障和癫痫相关，但是和手足搐搦无关。另外，BGC的进展和钙磷比值（Ca2＋/Pi）有关：（Ca2＋/Pi）每增加1％，BGC进展的可能性减少5％（OR＝0.95，95％CI：0.93-0.99，P＝0.000）。而血浆25-羟维生素D和1，25-羟维生素D水平和BGC无关。一些先天性疾病如DiGeorge综合征（DiGeorge syndrome，DS）有甲状旁腺发育异常，可导致甲状旁腺功能减退，它是由于22q11.2的微缺失造成，已有4例报道证明22qDS和低血钙及BGC有关。Kenny caffey综合征1型由TBCE基因突变引起，可有先天性甲状旁腺功能减退表现，另有生长发育迟缓，长骨皮质增厚，甲减等，也常有BGC。
假性甲状旁腺功能减退：PHP是一种罕见的遗传性疾病，其特点为靶器官对PTH的抵抗。由于PTH在肾脏等靶器官的作用需要通过G蛋白作为中介蛋白，并激活腺苷酸环化酶（adenylatecy-clase，AC）产生cAMP来启动下游信号通路，因此编码G蛋白亚基的GNAS（MIM #610540，20q13.2-q13.3）如发生突变，或影响GNAS表达的上游DMRs（differentially methylated regions）甲基化异常等，可能引起PTH信号通路作用障碍，从而产生类似甲状旁腺功能减退相关的低钙、高磷及异位钙化表现，伴或不伴有其他激素如促甲状腺素（thyroid stimulating hormone，TSH）、黄体生成素/卵泡刺激素（luteinizing hormone/follicle-stimulatinghormone，LH/FSH）、降钙素（calcitonin，CT）、促生长激素释放激素（growth hormone releasing hormone，GHRH）等多种激素的抵抗，或遗传性骨营养不良症（Albright hereditary osteodystrophy，AHO）体征，如个矮、短趾/指畸形、圆脸、皮下钙化及智力发育异常。
PHP及甲状旁腺功能减退出现异位钙化原因和下列因素有关：（1）长期高血磷（Pi）和高钙磷乘积（Ca2+·Pi）。脉络丛的Ca-ATPase可以抑制钙离子（Ca2＋）从脑脊液中运出以维持脑脊液中钙离子平衡（1.1-1.5mmol/L），即使在甲状旁腺功能减退/假性甲状旁腺功能减退的低钙血症时仍能保持脑脊液中Ca2＋的浓度；但是脉络丛的Pi转运体（phosphate-transporter，PiT）介导脑脊液向外主动运输Pi，并保证CSF中Pi浓度大约为0.4mmol/L。有体外研究提示，细胞外液中Pi浓度的上升可能增加PiT1，PiT2的表达并导致软组织中（Ca2+·Pi）乘积增加。因此在慢性尿毒素血症和甲状旁腺功能减退时由于高血磷状态，脑脊液内Pi外排增加，从而提高周围组织（Ca2+·Pi）乘积，导致钙磷晶体在脑室周围沉积；（2）高血磷可能激活无机磷载体Pit1（SLC20A1）并导致尾状核内和灰质内成骨因子如Runx2的表达。
假-假性甲状旁腺功能减退：也有少量报道表明，PPHP也可发生基底节区域钙化，并引起痴呆、锥体外系症状、小脑性共济失调及震颤等，其原因推测和脑内局部细胞内对cAMP反应不足造成钙磷代谢的轻微扰乱有关。
甲状旁腺功能亢进：至今为止甲状旁腺功能亢进仅有个例报告表现为Fahr's综合征。1980年Margolin等报道了2例甲状旁腺功能亢进患者，伴颅内对称钙化，并引起步态异常及帕金森综合征等相应症状。1995年EL等报道了一名62岁以癫痫和阿尔茨海默病起病的甲状旁腺功能亢进女性，颅内有累及基底节的对称性钙化，切除其甲状旁腺腺瘤后症状好转，具体机制不明，但可能和甲状旁腺功能亢进引起钙磷代谢异常有关。
其他影响钙磷代谢的疾病
其他病因引起的慢性低钙血症，如肾衰竭、维生素D缺乏等也可以形成颅内钙化。大约30例糖尿病肾病透析患者被报道发现急性双侧对称BGC并比表现出相应锥体外系症状，其中80％是亚洲人。不同于其他尿毒素血症，这些患者经过透析之后钙磷代谢及PTH等指标均已恢复正常。其发病机制不明，可能与发现症状前的代谢紊乱如（Ca2+·Pi）乘积、代谢性酸中毒等有关。1984年Large等报道了1例长期维生素D严重缺乏的19岁女性患者，临床表现为间歇性肢体痉挛、牙釉质发育不全、双眼白内障和双侧BGC，考虑可能与继发甲状旁腺功能亢进有关。2011年Bosley等报道了23例II型碳酸酐酶缺乏综合征患者（平均年龄2-29岁），其中18例进行了头颅影像学检查，均发现了以双侧基底节、丘脑及前额叶灰白质交界区为主的钙化，病理为小动脉壁的蛋白及黏多糖、钙磷等矿物质等。由于这些部位的病变与碳酸酐酶活性并不匹配，而与甲状旁腺功能减退等引起的颅内钙化分布相似，考虑可能与甲状旁腺功能减退发生颅内钙化病因相似，但具体机制不明。
特发性基底节钙化
即Fahr's病，CT上表现为尾状核、苍白球、齿状核等部位的对称性钙化，可伴有脑白质、丘脑、皮质、中脑、脑桥等部位钙化，而其他部位受累少见。血清生化指标如血磷、血钙、甲状旁腺素、碱性磷酸酶、1, 25双羟维生素D、成纤维生长因子-23等均正常。多为家族遗传性，常染色体显性遗传多见，少数为常染色体隐性遗传或散发病例。
临床上多在30-50岁起病，也可青少年起病。2001年，Manyam等将招募的38例Fahr's病患者（5个常染色体显性遗传家系，8例散发，平均年龄43±21岁）及搜索文献报告的61例Fahr's病患者（平均年龄38±17岁）进行联合分析，总体男女比例2∶1，最常见表现为运动障碍（55％），以运动减少为主的帕金森综合征比运动增多为主的舞蹈症更多见，第二常见表现为认知障碍，其次为小脑功能障碍和语言功能障碍，其他少见的有锥体系症状、感觉异常、疼痛和步态异常。Manyam等提出“痴呆、帕金森综合征和小脑功能障碍”三联征对Fahr's病有提示作用。Sobrido等提示精神症状如注意力不集中和记忆障碍所导致人格改变，或精神分裂症等亦为早期表现。有报道称成年早期即发病者更容易有精神症状。这些症状的外显率在50岁时达95％。一项家系研究（n＝30）表明症状轻重和CT显示的钙化严重程度无关，但也有小样本量研究（n＝31）提示同年龄的患者中，有症状的Fahr's综合征的患者钙化更严重，尤其是在齿状核和半卵圆中心。
神经电生理学检查方面，脑电图、神经传导速度、视觉诱发电位和躯体感觉诱发电位和一般正常，但听觉诱发电位可能有轻微异常。
临床诊断标准最早由Moskowitz等提出，其后在1989年和2005年分别经过Manyam等的修改，目前的诊断标准为：（1）神经影像学可见双侧BGC，可有其他区域受累。（2）进展性神经系统症状，包括运动障碍、精神症状等。起病年龄多在30-50岁，但是可儿童起病。（3）无生化检查异常和提示线粒体或其他代谢病等全身疾病证据。（4）无感染、中毒、外伤等。（5）常染色体显性遗传家族史。
对于IBGC分子机制的研究目前发现了5种致病基因与其相关，2012年由Wang等发现了IBGC第一个致病基因SLC20A2。其他4个IBGC致病基因，即PDGFRB、PDGFB、ISG15和XPR1随后被发现。
SLC20A2的发现来自河南和山东的常染色体显性遗传的大家系，致病基因定位于8p12-q11.23，编码III型钠-磷协同转运体2（PiT2），PiT2具有钠磷协同转运和逆转录病毒受体的双重功能。Wang等发现SLC20A2突变可造成PiT2磷转运障碍，造成局部Pi浓度升高，并通过PiT1的作用诱导血管平滑肌细胞或其他类型细胞向成骨样细胞分化，引发血管钙化，另一方面则可能与基质中的Ca2＋结合形成磷酸钙盐沉积在组织间隙中。
PDGFRB编码血小板衍生生长因子受体PDGF-Rβ，PDGFB则编码血小板衍生生长因子PDGF-B，PDGFB/PDGFRB失活突变可影响血脑脊液屏障的正常成熟，从而推动IBGC的发生。
ISG15的发现来自中国的常染色体隐性遗传IBGC家系，临床上主要表现为癫痫发作。ISG15编码一个15000相对分子质量的泛素样蛋白分子，其致病机制可能与患者细胞中IFN-α/β活性增强相关。
XPR1位于1q25.1，包含15个外显子，编码1个由696个氨基酸构成的多重跨膜蛋白，可能有Pi输出功能。
大约有40％的IBGC患者因携带SLC20A2突变致病，其余患者或可携带PDGFB/PDGFRB、SG15或XPR1的突变。
病理：主要是钙盐，黏多糖以及微量的Al、As、Cu、Fe、Pd、Mg、P、Ag、Zn、Mo、Co、和Mn等同心圆样沉积在毛细血管壁、小动脉、小静脉壁和血管周围间隙，伴周围神经退行性改变和胶质化，电镜下可见周细胞内矿物沉积。
治疗：目前尚无有效治疗手段，仅能对症治疗。中枢神经系统特异性钙通道阻滞剂如尼莫地平并无作用，仅有个案报道依替膦酸钠可能减轻临床症状，但并不能减少颅内钙化。另有个案报道金属螯合剂如四硫代钼酸铵可能有效，但具体效果需要更大样本的研究证实。现认为对高危无症状患者进行头颅CT扫描筛查虽然不能预测其起病年龄及进展速度，但可帮助患者及家属进行充分的心理准备及职业规划，应该普及。
先天性或发育性疾病
线粒体脑肌病
和BGC有关的主要是线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作（mitochondrial encephalopathy，lacticacidosis，and stroke-like episodes，MELAS），儿童期起病，BGC多见于有MTTL或MTTQ突变的患者和MERRF（myoclonic epilepsy with ragged red fiber），20-30岁起病，表现为肌阵挛、共济失调、肌无力、视神经萎缩、听力丧失，矮小身材和进行性智力缺陷。
BGC是MELAS患者CT上的常见表现，王志新等曾报道1例有身材矮小、发作性抽搐、听力下降和高乳酸血症的女性MELAS患儿，其颅内发现双侧基底节区对称片状钙化。另外一项来自6个MELAS家系的研究中有24人发现双侧BGC。
线粒体肌病发生BGC可能与以下原因相关：（1）线粒体基因突变导致细胞内钙调节受损，钙盐易于沉积。（2）基底节细胞内的线粒体和细胞色素C为能量产生不足而代偿性增加，因此当细胞死亡时，线粒体富含的铜、铁等金属物质也沉积在局部，形成对称性、进行性钙化。但与典型Fahr's病不同的是，线粒体肌病颅内钙化甚少累及齿状核，而主要集中在纹状体、苍白球。
其他
如类脂蛋白沉着症（表现为癫痫、痴呆、斑秃、光过敏和侏儒症）、Cokayne综合征（CS1型：发育迟缓、听力和视觉丧失、中枢和外周神经系统发育异常伴BGC；CS2型：生长发育迟缓，出生后几乎没有神经系统发育，先天性白内障、眼部发育异常、脊柱侧弯和关节挛缩）、COAT's病（外层渗出性视网膜病变）、Aicardi-Goutières综合征（身体及智能发育障碍伴有BGC，脑萎缩，可伴有全身肌阵挛型癫痫发作）、结节硬化综合征（皮肤角质瘤、智力发育障碍、癫痫发作、室管膜下结节伴钙化，可伴有肾错构瘤及心脏横纹肌肉瘤等）等也可有双侧对称BGC。
脑血管畸形也可引起颅内多发钙化。如Kim等报道1例海绵状血管瘤的19岁男性伴有双侧基底节对称性片状多发钙化，具体机制不明。
神经系统变性疾病
一些脑白质病如PTEN错构瘤肿瘤综合征（PTEN hamartoma tumour syndromes，PHTS），主要表现为皮层和血管发育异常、血管周围间隙扩大和多灶性白质异常，但亦有少量报道提示其可表现为BGC；另外，NBIA（neurodegeneration with brain iron accumulation disease）中如人类泛酸激酶依赖型神经退行性疾病（pantothenate kinase-associated neurodegeneration，PKAN）、神经铁蛋白病（成人起病，主要表现为舞蹈病、肌张力低、轻微认知障碍，壳核铁沉积和囊性变）和多囊性脂膜骨形成不良伴硬化性脑白质病变（主要表现为骨囊性变，额叶综合征，40岁即开始的早发型阿尔茨海默病、BGC）等也可表现为BGC。弥漫性神经纤维缠结钙化（diffuse neurofibrillary tangles with calcification，DNTC），表现为缓慢进展的额颞叶痴呆，也常有纹状体-苍白球-齿状核等部位钙化，但通常无典型对称性受累。Hallervorden-Spatz综合征（Hallervorden-Spatz syndrome），即苍白球黑质红核色素变性，为主要表现为肌张力障碍的常染色体隐性遗传疾病，除典型MRI上T2WI显示双侧苍白球高信号，即“虎眼征”以外，也有部分病例报道有双侧基底节对称钙化。其他少见病，如神经轴索营养不良、Beta-propeller蛋白相关神经退行性变、生物素酶缺乏症等均有基底节区域钙化案例报道。
其他病因
感染
尤其是宫内感染易导致颅内钙化，如TORCH（弓形虫、其他如风疹病毒、巨细胞病毒及疱疹病毒）、梅毒、结核分枝单菌、寄生虫、艾滋病病毒（human immunodeficiency virus，HIV）等；另一项研究（n＝65）发现布氏杆菌病可有13.8％表现为BGC。
肿瘤性疾病
急性白血病和生殖细胞瘤的肿瘤、颅内肿瘤如星形胶质细胞瘤等均可表现为颅内中轴线附近的钙化，有时可累及双侧基底节。
自身免疫性疾病
30％系统性红斑狼疮存在脑部钙化，苍白球经常受累，但是更大范围累及壳核、尾状核头部、丘脑、半卵圆中心和小脑者较少见。病理机制可能和狼疮本身血管炎导致微梗死和继发营养不良性钙化有关。
其他少见病因
如抗肿瘤药和放射性脑炎、CO中毒等也可能引起纹状体-苍白球钙化。
结论
Fahr's综合征是一组病因复杂的疾病的总称，虽然影像学上均有对称基底节区伴或不伴有其他区域对称性钙化，但其临床特点各有不同。临床上需认真识别各个种类的患者，寻找病因并制定最佳治疗方案。
中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志 2017年3月第10卷第2期
作者：褚雪颖 邢小平 王鸥 魏妍平（中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院内分泌科 国家卫生和计划生育委员会内分泌重点实验室）
