PD-1、CAR-T后，免疫疗法下一个突破口在哪里？
一年一度的全球肿瘤界盛会——美国临床肿瘤学会（ASCO）年会，今年因为疫情于5月29日-5月31日以线上形式举办。大会重磅研究及数据接连公布，肺腾将持续为大家带来第一手资讯和独家解读。
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免疫疗法是人类攻克癌症历史上的一座里程碑，以PD-1/PD-L1、CAR-T疗法等为代表的免疫疗法带来了很多新希望。除了这两项公认的突破性免疫疗法，为了让更多癌症患者能有新的选择，很多研究者一直在探索新的免疫疗法。今天肺腾就给大家总结几项今年ASCO大会上公布新数据及进展的新免疫疗法，下一座里程碑式疗法说不定就在其中，一起来看看吧！
癌症疫苗——GEN-009
继免疫检查点抑制剂和CAR-T疗法之后，人们对癌症疫苗寄予厚望，普遍认为这将是癌症免疫领域即将迎来的第三大突破。
今年ASCO大会上一家致力于研究靶向疫苗的公司，公布了该公司旗下主要的新抗原癌症疫苗GEN-009（用于治疗黑色素瘤、肺癌）的最新数据。该疫苗目前已进入1/2a期临床试验阶段。
对八名接种疫苗的患者进行随访，以观察其持续的免疫反应和临床结果。根据ASCO公布的最新数据显示，在中位随访时间超过1年的情况下，八位接受GEN-009辅助治疗的患者中，有七位患者没有出现疾病进展，而且疫苗的耐受性良好。
此项疫苗的临床数据是值得肯定的，但样本量过小，还不足以支撑起我们对这款癌症疫苗的期待。后续肺腾将持续关注此项研究进展，将好消息带给大家！
国产个体化新抗原/癌症睾丸抗原纳米疫苗治疗实体瘤初显疗效
T细胞靶向突变衍生的抗原决定簇（新抗原）已被证明可以驱动抗肿瘤反应。据报道，纳米技术可以增强疫苗的免疫反应。此外，将这类新抗原与检查点抑制剂（CPI）和/或抗血管生成药物联合使用可引起更大的抗肿瘤反应。
南京大学医学院附属鼓楼医院综合癌症中心和南京大学临床癌症研究所开发的个性化新抗原/癌症睾丸抗原纳米疫苗（PVAC）是载有个性化疫苗的两亲纳米疫苗。基于肿瘤特异性突变的全外显子组测序（WES）和RNA测序，选择包含患者特异性突变的新抗原。根据免疫组织化学染色和HLA结合亲和力预测获得癌症睾丸抗原。该PVAC疫苗编码多种新抗原，旨在诱导新抗原特异性T细胞反应。
南京的这项研究（登记号ChiCTR1900022986）纳入了13例标准治疗耐药复发的微卫星稳定（MSS）患者。5例患者（1例胃癌，1例肝癌，1例宫颈癌，1例软组织肉瘤，1例肾癌）接受了PVAC结合PD-1 抗体治疗，另外8例患者（3例胃癌，2例结肠癌，1例非小细胞肺癌， 1例肾癌）接受了PVAC联合PD-1 抗体和抗血管生成治疗。
没有观察到剂量限制性毒性，5例患者出现1级，1例患者出现2级疫苗注射部位的皮下硬结，1例患者因抗血管生成药物出现2级皮疹。没有观察到药物相关的严重不良反应。
治疗后有1例患者完全缓解，6例患者部分缓解，4例患者疾病稳定，2例患者疾病进展。治疗后可检测到新抗原特异性T细胞应答。
微卫星稳定（MSS）人群不是免疫治疗的优势人群，PVAC疫苗联PD-1抗体+/-抗血管生成药物在这类人群中取得如此显著的疗效是非常可喜的。
研究结果及缓解图像
Tiragolumab+T药疗效提高，但获益人群缩水
TIGIT是一种免疫检查点蛋白。它在多种免疫细胞中表达，包括CD8阳性T细胞，CD4阳性T细胞和天然杀伤细胞（NK cell），会抑制免疫细胞活性。先前的I期临床研究显示TIGIT单抗Tiragolumab（Tira）联合阿替利珠单抗（T药）治疗（双T疗法）PD-L1阳性且未接受过免疫治疗的非小细胞肺癌可提高客观缓解率。不过ASCO虚拟大会报道的II期安慰剂对照研究CITYSCAPE数据更新却显示双T疗法仅能提高PD-L1≥50%患者的疗效。
研究纳入135例PD-L1≥1%且EGFR/ALK阴性的晚期非小细胞肺癌患者，随机1：1接受Tira联合T药（双T组，67例）或安慰剂联合T药（安慰剂组，68例）。Tira剂量为600mg，静脉滴注，每3周一次；T药剂量为1200mg，静脉滴注，每3周一次。
结果双T组的客观缓解率为37.3%，中位无进展生存期5.6个月，显著优于安慰剂组的20.6%和3.9个月。
亚组分析显示，PD-L1≥50%的人群中双T组的客观缓解率高达66%，显著高于安慰剂组的24%，但在PD-L1表达1-49%的人群中双T组的客观缓解率为16%，与安慰剂组的18%无明显差异。
CITYSCAPE研究中意向治疗（ITT）人群中双T组的高缓解率实际是被PD-L1≥50%人群拉高的
PD-L1≥50%的人群中双T组的中位无进展生存期未达到，而安慰剂组为4.11个月，HR=0.3，差异显著。但在PD-L1表达1-49%的人群中双T组的中位无进展生存期为4.04个月，安慰剂组为3.58个月，HR=0.89，无显著差异。
CITYSCAPE研究中意向治疗（ITT）人群中双T组的无进展生存期优势是PD-L1≥50%的人群带来的
两组的安全性相似，≥3级的治疗相关不良反应发生率双T组为19.1%，安慰剂组为14.9%。导致停药的不良反应发生率分别为10.3％（双T）和7.5％（安慰剂）。双T组有较多的输液相关不良反应，但多数轻微。值得注意的是双T组有更多的胸腔积液发生，而且主要是严重的3级。
CITYSCAPE研究中两组发生率差异较大的不良反应
双T疗法的获益人群虽然缩水了，但是在PD-L1≥50%人群中一线治疗的疗效有可能超越T药、K药单药疗效，而且不会明显增加不良反应。
双T疗法（橙色）与K药（KN系列研究）和T药单药（IMpower110、CITYSCAPE）一线治疗PD-L1≥50%且EGFR/ALK野生型患者的ORR和PFS比较
NK细胞免疫疗法联合K药，效果拔群
PD-1和NK细胞联合治疗效果在今年的ASCO上得到了数据证实。
SNK01是一种韩国开发的新型非基因修饰的自体自然杀伤细胞（NK细胞）疗法，具有增强的细胞毒性，已发现对几种肺癌细胞系具有杀伤作用。
在ASCO大会上，公布的一项I / IIa随机研究，评估了SNK01联合PD-1(K药)在IV期非小细胞肺癌患者中的安全性和有效性。
这项研究纳入了20例IV期非小细胞肺癌患者，这些患者接受了一线铂类治疗失败后，随机分配至两组：A组接受PD-1(K药)+SNK01治疗(每六周2 x 10⁹或4 x 10⁹个细胞)；B组患者仅接受K药，在21天周期的第1天注射。
研究结果显示：联合治疗组的总体缓解率(ORR)为44%，与K药单独治疗的0%相比，明显更高；并且接受最高剂量的NK细胞治疗的患者的ORR可以达到50%。中位无进展生存期联合治疗组为8个月，单药治疗组仅为1.6个月。与单独使用K药的25%3-5级毒性相比，联合治疗的患者没有与治疗相关的毒性，总体生活质量更好。
总体缓解率、中位无进展生存期如图
虽然目前这还是一项小型研究，但这些初步结果已经表明，与单独使用基于K药的铂类治疗失败的IV期非小细胞肺癌患者相比，K药联合NK细胞治疗非常安全，甚至可以降低PD-1相关的毒性。
非小细胞肺癌新免疫疗法临床结果利好
有研究者正在研究一种用于转移性非小细胞肺癌的新型免疫疗法——ADXS-503。ADXS-503经过生物工程处理，可引发针对非小细胞肺癌中常见的22种肿瘤抗原（即11个热点突变和11个与肿瘤相关的抗原）的有效T细胞反应。无论是单独使用还是联合免疫疗法Keytruda®（英文名：pembrolizumab，常用名：K药）共同使用，通常用于治疗肺癌。
ASCO 2020大会上研究者发表了这项疗法的1/2期临床试验的早期结果。该研究针对的是在接受了K药治疗但肺癌仍继续发展的非小细胞肺癌患者。在他们的发现中，前两名患者在单独使用K药治疗时癌症会继续发展，而在同时使用两种药物的情况下，其肿瘤停止生长或体积缩小。联合治疗16周后，一位患者的肿瘤减少了25％。另一位患者实现了部分缓解，肺部肿瘤负荷降低了近60％。
在开始临床试验之前，对使用K药治疗癌症仍扩散的患者进行联合治疗后的反应说明，ADXS-503可能会重新增强癌细胞对K药的反应。此外，无论是作为独立治疗还是与K药联合使用，ADXS-503均显示安全性和良好耐受性，在给定剂量下无毒性。
研究者：“尽管这些结果还为时过早，但这些结果还是很有希望的。非小细胞肺癌迫切需要新的治疗方法。”
双靶单抗KN046治疗免疫治疗耐药患者，生存期超9个月
KN046是一种同时阻断PD-L1和CTLA-4的单抗，目前正在中国和美国开展II期临床试验，试验结果表明KN046与以前报道的其他单靶点免疫检查点抑制剂的安全性数据类似。
ASCO2020大会公布了KN046在先前免疫检查点抑制剂治疗失败的晚期实体肿瘤患者中的临床数据，在25例可评估疗效的患者中，客观缓解率12%（3例），疾病控制率52%，中位无进展生存期2.69个月，3个月和6个月的无进展生存率分别为41%和21.9%。中位总生存期未达到，6个月和9个月的总生存率分别为88%和58.7%。
最常见（≥10％）的治疗相关不良反应是瘙痒（8例，27.6％），皮疹（8例，27.6％），乏力（6例，20.7％），疲劳（6例，20.7％），发热（5例，17.2％），输液相关反应（4例，13.8％），丙氨酸转氨酶升高（3例，10.3％）和白细胞计数升高（3例，10.3％）。
2例患者出现≥3级治疗相关不良反应，分别为1例3级贫血，1例3级输液相关反应。11例（37.9％）患者经历了免疫相关不良反应，但无≥3级。
双靶单抗M7824二线治疗，2年生存率39.7%
Bintrafusp alfa (M7824)是一种同时阻断PD-L1和TGF-β的单抗。先前的I期临床研究中期分析显示M7824二线治疗未经免疫治疗的非小细胞肺癌，客观缓解率为27.5%，ASCO虚拟大会更新了研究的随访数据。
M7824二线治疗的中位持续缓解时间为18个月，18个月和24个月的无进展生存率分别为18.4%和11%。18个月和24个月的总生存率为49.7%和39.7%。18个月和24个月的缓解率分别为42.4%和21.2%。
PD-L1 ≥1%的患者中位总生存期为21.7个月。7例PD-L1≥50%的患者中6例依然存活。
安全性与之前中期分析一致，新增一例因治疗相关不良反应终止治疗（血碱性磷酸酶升高）。
如何让更多的患者能够获益于免疫治疗，如何进一步提升免疫治疗的有效率是研究者们现在和未来积极探索的方向。今年ASCO大会上关于免疫治疗的好消息接踵而来，这些新的免疫治疗方式的尝试，到底是昙花一现，还是黎明的曙光，肺腾后续将持续关注，将好消息第一时间带给大家！
参考资料
1.GEN-009, a neoantigen vaccine containing ATLAS selected neoantigens, to generate broad sustained immunity against immunogenic tumor mutations and avoid inhibitory peptides.
2.A phase I study of ADXS-503 alone and in combination with pembrolizumab in subjects with metastatic squamous or non-squamous non-small cell lung cancer (NSCLC).
3.A randomized phase I/IIa study to evaluate the safety and efficacy of SNK01 (non-genetically modified autologous natural killer cells with enhanced cytotoxicity) plus pembrolizumab in patients with stage IV non-small cell lung cancer.
4.https://meetinglibrary.asco.org/