医学时事药闻 | 首款EGFR外显子20插入突变靶向药Rybrevant获FDA批准
导语
2021年5月21日，美国食品和药物管理局（FDA）加速批准强生（JNJ）公司EGFR/c-Met双特异性抗Rybrevant (Amivantamab-vmjw) ，用于治疗在接受含铂化疗失败后病情进展、EGFR基因外显子20插入突变阳性（EGFR ex20ins+）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。这是FDA批准的首个针对EGFR外显子20插入突变的药物，早在2020年3月，基于CHRYSALIS研究的ORR和DOR数据，Rybrevant获得了突破性药物资格（BTD）。
随着Rybrevant的批准，携带EGFR外显子20插入突变阳性的NSCLC首次有了靶向治疗选择。与此同时，FDA还批准了Guardant360 CDx（Guardant Health Inc.）作为Rybrevant的伴随诊断。
图1：首款EGFR外显子20插入突变靶向药Rybrevant获FDA批准
Rybrevant疗效数据
Rybrevant加速批准是基于Ⅱ期CHRYSALIS（NCT02609776）研究的结果，对81例接受含铂化疗期间或之后病情进展、携带EGFR外显子20插入突变的NSCLC成人患者评估了Rybrevant的疗效。结果显示，在携带EGFR外显子20插入突变的晚期NSCLC患者中，Amivantamab治疗显示出持久的缓解：在所有可评估患者中，总缓解率（ORR）为40%，中位缓解持续时间（DOR）为11.1个月，63%的患者缓解期为6个月或更长时间[1-2]。
EGFR ex20ins临床治疗策略
肺癌是全球最常见的癌症类型，据美国癌症协会（ACS）统计，非小细胞肺癌占所有肺癌的80％至85％。大约2%-3%的NSCLC患者携带EGFR外显子20插入突变，该突变是第三种最常见的EGFR突变类型。在已发现的EGFR外显子20插入突变的120多种亚型中，多数插入发生于C-helix之后的A767-C775，使得C-helix进入激活状态，其与磷酸结合环P-loop被推入药物结合口袋中，这一立体位阻效应阻碍了EGFR与EGFR-TKIs的结合。研究表明，对于传统的EGFR-TKIs治疗，EGFR ex20ins的敏感性平均比常见的敏感EGFR突变低100倍，同时并非所有EGFR ex20ins突变都为耐药变异，例如EGFR ex20ins A763_Y7764insFQEA通常被认为是对第一代或第二代EGFR-TKI敏感。但除A763_Y764insFQEA突变外，绝大多数EGFR外显子20插入突变与一/二代EGFR抑制剂原发耐药相关，并且与不良预后相关[3]。
图2：肺癌中EGFR外显子20插入突变的结构示意图及潜在治疗策略
基于第一代和第二代EGFR-TKIs对EGFR ex20ins NSCLC的疗效有限，化疗已被认为是目前的标准治疗。新的EGFR-TKIs或双特异性抗体为主的针对EGFR外显子20插入突变的试验正在进行中[4]，如下图3所示：
图3：EGFR外显子20插入突变的相关临床试验
Rybrevant的活性药物成分为Amivantamab，这是一种全人EGFR- MET双特异性抗体，具有免疫细胞导向活性，靶向携带EGFR/MET突变及扩增的肿瘤。Amivantamab可抑制EGFR和MET下游信号级联反应，参与凋亡机制，最终抑制肿瘤细胞增殖。与单特异性mAb的组合相比，双特异性抗体通过潜在的协同作用显示出更高的抗肿瘤功效，并且通过同时靶向两种受体来增加选择的特异性[5-6]。
图4：A：EGFR和MET双特异性抗体Amivantamab的结构示意图；
B：稳定Ba/F3细胞、PDC、PDO和PDX模型中EGFR Exon20插入示意图
图5：Amivantamab作用机制
燃石医学为EGFR ex20ins及MET扩增检测提供坚实的检测技术支撑
EGFR外显子20插入突变（EGFR ex20ins）是NSCLC的一个独特且高度异质的突变亚型，是临床上较为常见的一类EGFR非经典突变，大约2%-3%的NSCLC患者携带EGFR外显子20插入突变。燃石医学内部数据显示，在近2万名NSCLC患者的组织样本中EGFR ex20ins的检出率为 2.39%，MET基因扩增的检出率为3.31%，EGFR ex20ins合并MET基因扩增的检出率为0.09%。
燃石医学基于全球领先的NGS检测技术，于2018年获得国家药品监督管理局颁发的中国肿瘤NGS检测试剂盒第一证。公司一直致力于提供具有临床价值的精准NGS一站式解决方案，研发的UMI技术提高了液体活检准确性，研发的HS建库技术降低了对样本质量和数量的要求。Magnis BR作为中国首个基于捕获法的NGS全自动文库制备系统，满足了临床大样本量检测的需求，提供了有力的检测手段，为更多患者带来临床获益。
参考文献：
1,https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-targeted-therapy-subset-non-small-cell-lung-cancer
2,ClinicalTrivials.gov Identifier:NCT02609776
3,Jordi Remon et al., Anti-tumour Treatment. Cancer Treat Rev. 2020 Nov;90:102105.
4,Jordi Remon et al., Cancer Treat Rev. 2020Nov;90:102105..
5,J Biol Chem et al., 2021; 296: 100641.
6,Jiyeon Yun et al., Cancer Discov. 2020 Aug;10(8):1194-1209.
关于燃石
燃石医学（纳斯达克代码：BNR）成立于2014年，公司使命为“用科学守护生命之光”，专注于为肿瘤精准医疗提供具有临床价值的二代基因测序（NGS）。公司业务及研发方向主要覆盖：1）基于NGS的肿瘤患病人群检测，累计检测样本超过27万例，在中国拥有领先的市场份额；2）基于NGS的癌症早检，目前已经进入临床验证阶段。燃石医学于2018年7月获国家药品监督管理局（NMPA）颁发的中国肿瘤NGS检测试剂盒第一证，在体外诊断领域具有里程碑式意义。位于中国广州的实验室通过广东省临检中心颁发的“高通量测序实验室”技术审核，获得美国CLIA和CAP实验室质量体系资质认证；位于美国加利福尼亚州的实验室也已获得CLIA和CAP实验室质量体系资质认证。公司将继续致力于开发创新可靠的NGS检测产品，推动肿瘤精准医疗领域的发展。