2020年10月，博雅辑因向NMPA递交了首个在研产品ET-01的临床试验申请，并在三个月后获得批准，以开发治疗输血依赖型β地中海贫血。β地中海贫血是一种罕见遗传病。正常来说，人在出生6个月后，会由胎儿血红蛋白为主转为以成人血红蛋白为主。而β地中海贫血患者由于β-珠蛋白基因发生突变，导致体内成人血红蛋白缺失或低水平合成，临床上表现为溶血性贫血。输血依赖型β地中海贫血患者主要依赖于终身输血、祛铁治疗或造血干细胞移植等来维持生命，但这些治疗方法存在铁超负荷、潜在感染、免疫排斥等风险，亟需新的治疗方法。ET-01的独特性在于，它是利用病人自身的细胞来治疗疾病，具有一次性治愈的希望。据魏东博士介绍，从作用机制来看，ET-01通过基因编辑使得被抑制的胎儿血红蛋白重新被表达，从而达到疾病治疗的目的。具体而言，研究人员通常先从患者骨髓中采集造血干细胞。由于造血干细胞主要存在于CD34+细胞群，需要先富集CD34+细胞群后，用CRISPR基因编辑系统对相关基因进行编辑，进而制成产品，再回输至患者体内进行治疗，分化长成的红细胞中则提高了胎儿血红蛋白水平。他特别提到，在这款产品设计之初，研究团队就采取了一种策略，旨在通过一次编辑就把胎儿血红蛋白的表达机制重新启动，理论上将对所有的输血依赖型β地中海贫血病人都管用。“这是由于成人血红蛋白的β链上有将近200种突变，如果仅针对其中一种突变进行基因编辑，最终研发出来的产品也只能让小部分患者获益。”ET-01也是中国首个获批临床的基因编辑疗法产品和造血干细胞产品。“这在中国确实是最快的一个速度，我们做到了零的突破。有点像一边在造飞机，一边在开飞机。但大家都有统一的信念，就是把这个事情做好。”魏东博士说。预期5年后，基因编辑疗法有望迎来爆发性增长尽管基因编辑在临床方面已取得了阶段性进展，但这项技术距离开发成为一类“成熟”的疗法时日尚早。在魏东博士看来，当基因编辑真正转化成疗法的时候，挑战在于技术本身，以及技术如何与其他事物结合塑造出一款产品。“我们首先要思考的是，基因编辑究竟会发生什么样的影响？会不会产生脱靶编辑？如何把脱靶降到最低？如何检测基因编辑的结果？在这个基础之上，再去思考与别的技术结合之后会怎么样。”他坦言，对于研发企业而言，如何管控风险，如何说服临床机构、监管机构等，都是很有挑战的过程。尽管如此，魏东博士坚信未来可期。“创新是挑战很多传统的概念。”他表示，未来基因编辑疗法有望在技术和疾病治疗两个维度得到极大发展。一方面，从单基因的简单编辑到多基因的复杂编辑，在技术层面将变得越来越成熟和常见。另一方面，基因编辑治疗产品最初会在最难治或者没有治疗选择的疾病上探索，当临床上证明了安全性和有效性之后，基因编辑疗法将会拓展至更广泛的疾病领域，比如癌症患者或者某些高风险患病人群。“从现有的全球管线来看，基因编辑疗法真正进入爆发性的增长会是在2025年之后的5年，那时会有越来越多的产品报批。”魏东博士期待看到，基因编辑能够真正为生物医药发展带来革命性的改变，正如人们期待的那样：一次性治愈疾病。他也期待看到基因编辑疗法展现更大潜力，让那些特别难治或无法治疗的疾病越来越少。他同时指出，开发基因编辑产品，不同领域的专业知识和人才汇集至关重要，也非常具有挑战性。以ET-01为例，它需要将CRISPR基因编辑技术与造血干细胞这两个全新的领域进行融合，还需要很强的药学团队来保证产品质量可控、且用在病人身上的安全性以及专业的临床注册团队等。除了建立专业团队，也需要与外部合作来弥补短板。如何在这项全球前沿的全新领域中找到自己的优势和价值？魏东博士非常强调“转化”一词，即把基因编辑技术转化成造福病人的疗法。据悉，博雅辑因已经打造了以基因编辑技术为基础的四大平台，包括RNA碱基编辑平台、造血干细胞平台、通用型CAR-T平台，以及高通量基因组筛选平台。例如，其聚焦开发体内疗法的RNA碱基编辑平台备受业界关注。该平台运用了一种称为LEAPER的RNA单碱基编辑系统。LEAPER由魏文胜教授实验室独立开发，该系统能利用内源性RNA腺苷脱氨酶对RNA进行程序化编辑。不同于将细胞提取出来加工之后再回输的体外疗法，体内疗法通过递载系统（如脂质体或腺病毒载体）把基因编辑产品放进某个器官或者组织，在体内完成细胞编辑，进而达到某种治疗效果。研究成果曾于2019年7月发表于国际知名期刊Nature Biotechnology。随着技术平台的打造，博雅辑因的研发管线也在稳步推进中。在体外疗法方面，除了进展最快的针对输血依赖型β地中海贫血的ET-01，还有针对癌症的异体CAR-T产品。在体内疗法方面，博雅辑因基于RNA单碱基编辑技术正在开发针对Hurler综合征的新型疗法，相关研究数据曾于2020年5月在第23届美国基因与细胞疗法协会年会上发布。此外还包括一些实体瘤项目等。作为一家专注于基因编辑前沿技术领域的新锐，博雅辑因的快速发展赢得了众多知名专业投资机构的支持，已成功完成多轮融资。就在今年4月，博雅辑因刚刚宣布完成4亿元人民币的B+轮融资，由正心谷资本领投，博远资本、夏尔巴投资等跟投，现有投资者IDG资本、礼来亚洲基金、三正健康投资、华盖资本、红杉资本中国基金、雅惠投资、昆仑资本等跟投，全力支持其未来发展。魏东博士预计，未来几年公司有望迎来多个重要里程碑：ET-01有望在1期临床中获得很好的数据，并进入关键性的2期临床和商业化准备阶段；源自另外三个平台开发的产品，有望迎来积极的研究数据；同时在业务拓展方面，博雅辑因还有望在疗法开发、产业化、商业化等方面达成战略合作，从而让更多的创新疗法更快惠及尽可能多的患者。注：本文旨在介绍医药健康研究进展，不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。参考资料：[1]博雅辑因完成4亿元B+轮融资并拓展业务布局，将继续推进基因编辑技术临床转化及公司产业化发展. Retrieved Apr 21, 2021, from https://www.edigene.com/media/56.html[2]博雅辑因CRISPR/Cas 9基因编辑治疗β地中海贫血产品ET-01的临床试验申请获中国国家药品监督管理局批准. Retrieved Jan 18, 2021, from https://www.edigene.com/media/53.html[3] The Nobel Prize in Chemistry 2020, Retrieved October 7, 2020, from https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/[4] Qu L , Yi Z , Zhu S , et al. Programmable RNA editing by recruiting endogenous ADAR using engineered RNAs[J]. Nature Biotechnology, 2019, 37(9):1059-1069.[5]王红美,沈柏均.CD34~-造血干细胞的研究进展[J].国外医学.输血及血液学分册,2000(05):342-345.
