最近压力是不是很大,那你头发还健在吗?在生活中,很多事情都会给我们带来巨大的压力,比如国自然标书的提交,新冠疫情的影响等等。研究表明,压力会导致体内稳态失衡,造成诸如脱发、白头等诸多问题。但是这其中的具体机制我们仍然知之甚少。2021年3月31日,来自哈佛大学的许雅捷团队在Nature发表了题为“Corticosterone inhibits GAS6 to govern hair follicle stem-cell quiescence”的研究论文。该文揭示了长期压力大导致脱发的具体机制,并由此提出了逆转脱发的可能方法。头发的生长一般分为三个时期:生长期、退化期和休止期。在严重的压力下,生长头发的毛囊会过早进入休止期,从而导致毛发脱落。毛囊干细胞(HFSCs)位于毛囊的一个凸起区域,这些细胞会受到内部和外部信号的影响,在控制毛发生长方面起着至关重要的作用。例如,在休止期,HFSCs处于静止状态,因此不会分裂。当毛发在下一个生长期开始生长时,HFSCs被指示分裂并产生祖细胞。然后,这些祖细胞开始分化之旅,生成几层毛囊,最终形成毛干。自从HFSCs被发现以来,许多的转录因子或者信号蛋白被证实可以调控其静止或者激活,几乎所有这些调节因子都是由HFSCs或其邻近细胞产生的。但是系统性因素,比如应激压力,是如何影响HFSCs的仍然不清楚。为了研究肾上腺激素对毛发周期的影响,研究人员对出生后35天的小鼠C57BL/6进行了肾上腺切除术。结果发现,在肾上腺切除小鼠(ADX)中,无论是雄性还是雌性,休止期都变短了,并且毛囊干细胞被早早激活。正常情况下,HFSCs只会在生长期早期增殖,在中期进入静止状态。然而在ADX小鼠中,HFSCs在生长期晚期仍然在增殖。到生长期后期,ADX小鼠的毛囊比对照组的要长。虽然ADX小鼠毛发的变长可能是由于HFSCs的增殖,但是ADX的小鼠皮肤并未出现异常,而且相应的标志物表达也与对照组无异。ADX小鼠和对照小鼠的HFSCs都在退化期时进入静止状态,并且两组小鼠的生长期和退化期持续时间也相似。这说明ADX小鼠的HFSCs处在休止期的时间相对比较短。正常的小鼠,毛发生长周期中的休止期是越来越长的,但是在ADX小鼠中,毛囊仅在休止期停留了大约2周左右。在16个月的观察时间中,ADX小鼠的背部毛发经历了大约10个毛发周期,但是对照组小鼠仅完成了大约3个毛发周期。另外,ADX小鼠的毛囊形态正常,毛发同样存在多个类型,也没有过度生长。这表明,肾上腺分泌的系统性因素是影响HFSCs休止期的关键因素,而且在ADX小鼠体内,HFSCs再生毛囊的能力并没有下降。肾上腺产生多种激素,包括皮质酮、肾上腺素、去甲肾上腺素和醛固酮。研究人员量化了每种激素的水平,发现与对照组小鼠相比,ADX小鼠的皮质酮表现出最显著的下降-几乎检测不到。补充皮质酮有效地抑制了ADX小鼠HFSCs的异常激活。以上结果表明,在正常生理条件下,肾上腺分泌的皮质酮是抑制生长期进入的关键系统调节因子。为了测试皮质酮水平升高是否会抑制HFSC的激活,研究人员对处在第二个休止期的野生型饲喂加了皮质酮的饮用水,结果发现,短期补充皮质酮影响很小,但是长期补充后,休止期明显被延长。喂食皮质酮的小鼠在体重、皮肤厚度或细胞凋亡方面没有表现出明显的变化。当皮质酮被移除时,小鼠能够进入生长期,这表明皮质酮对HFSCs的影响是可逆的。研究人员接下来又在应激小鼠模型中,检测了生理环境改变导致的皮质酮水平变动对HFSCs的影响。结果发现,应激小鼠皮质酮水平升高,休止期会被显著延长,而肾上腺切除则可以阻止休止期的延长。与此一致的是,衰老的小鼠皮质酮水平也会升高,休止期也会被延长,而肾上腺切除则会让其快速进入生长期。总之,无论是生理性(压力或衰老)还是外源性导致的皮质酮水平增加,都会延长休止期的延长。那么HFSCs是如何感知皮质酮的呢?皮质酮一般通过糖皮质激素受体传导信号,所以在皮肤的不同细胞类型中选择性地删除这种受体应该会揭示哪些细胞需要接收信号。结果发现,当敲除真皮乳头中的受体时,可以阻断皮质酮对毛发生长的抑制作用,而当在HFSCs上敲除时却没有作用,这表明HFSCs并不直接感应应激激素,真皮乳头在信号传递中起着至关重要的作用。为了了解真皮乳头如何将压力信号传递给HFSCs,研究人员分析了真皮乳突中mRNA表达情况,发现Gas6的表达明显在ADX小鼠中被上调。同样,用腺相关病毒载体将Gas6导入皮肤,不仅可以刺激正常小鼠的毛发生长,还可以在慢性应激或皮质酮喂养期间恢复毛发生长。接下来,研究人员发现,Gas6是通过结合到HFSCs上表达的Axl受体起作用的。总之,该文很好的阐述了压力导致脱发的具体分子机制,通过调控Gas6的表达,将肾上腺阐述的应激激素与HFSCs的激活连接起来。更重要的是,作者研究表明,外源导入Gas6可以重新启动小鼠的毛发生长。这对于长期处于现代压力下的脱发人员,无疑是一个巨大的利好消息。当然,本文只是在小鼠身上做了研究,小鼠与人有较大差异,离应用到人身上还需要一定时间,希望大家的头发能坚持到该方法应用到人身上的那一天!Choi, S., Zhang, B., Ma, S. et al. Corticosterone inhibits GAS6 to govern hair follicle stem-cell quiescence. Nature (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03417-2
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