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本文刊登于《中国实用妇科与产科杂志》
2021年2月 第37卷 第2期
摘要：子痫前期是妊娠期间的严重并发症。随着国家生育政策的调整，复发性子痫前期成为产科工作者面临的新的临床问题。文章将就复发性子痫前期的发生率、影响因素、预防、孕期保健、预后以及对母体远期影响等方面进行介绍，以提高对复发性子痫前期整体诊治水平。
关键词：子痫前期；复发性；预防
子痫前期（preeclampsia，PE）是妊娠期间的严重并发症，是造成我国孕产妇死亡和新生儿不良结局的主要原因之一。随着对PE预测、预防、治疗水平的提高以及早产儿综合救治能力的增强，PE高危人群整体母婴结局已经得到极大改善。近年来，随着我国生育政策的调整，产科医生需要应对一个日益凸显的问题：即复发性PE。存在PE病史的患者，常承受着不良妊娠史带来的身体和精神等多方面的压力，并且对未来的妊娠存在一定的恐惧心理，很多患者会在孕前进行详细的孕前咨询。而在临床工作中，部分产科医生对复发性PE的严重性存在过高的估计，从而在孕前咨询过程中对患者造成“二次打击”，甚至使部分患者丧失了再次妊娠的机会。实际上，对于前次妊娠并发PE的患者，再次妊娠时进行规范的孕前咨询、孕期评估，采取正确的预防PE复发的治疗措施，可以有效改善母婴结局。本文对复发性PE的发生率、影响因素、预防、孕期保健以及对母体远期影响等方面进行介绍，以提高对复发性PE整体诊治水平。1.1 复发性PE的发生风险 众所周知，PE的发病机制存在较大的异质性，初产妇发生PE与存在基础疾病的患者PE发病的病理机制存在差异；早发型PE与晚发型PE潜在的发病机制同样存在很大不同，因此，这些患者再次妊娠时发生PE的风险也存在很大差异。对于母体没有基础合并症的患者，复发性PE的发生率介于11.5%～65%［1］。前次妊娠为孕28～36周发生PE的患者，复发性PE的发生风险为21%，足月PE患者，再发风险为23%［2］。在Hnat等［3］的研究中指出，初产妇并发子痫，其在后续妊娠中并发PE的风险更高；前次妊娠并发子痫的患者，再次妊娠时PE的发生风险为22%～35%，发生子痫的风险为1%～2%；对前次妊娠并发HELLP综合征的患者，再次妊娠时PE的发生风险为16%～62%。Hiersch等［4］的研究纳入了4472例孕妇，探讨其连续3次妊娠时，胎盘相关并发症（placenta-mediatedcomplications，PLC）［PE、妊娠期高血压疾病、胎盘早剥以及胎儿生长受限（fetal growth restriction，FGR）］的发生情况。根据PE的病史，将患者分为4组：前2次妊娠均未发生PLC（组1）；第1次妊娠并发PLC，第2次妊娠正常（组2）；第1次妊娠正常，第2次妊娠并发PLC（组3）以及2次妊娠均并发PLC（组4）。整体来看，在第3次分娩中，PLC的发生率为5.9%（4组发生率分别为：3.7%、12.9%、18.5%、27.6%）。与前2次妊娠均未并发PLC的女性相比，存在PE病史的患者，后续妊娠中发生PLC的风险增加，组2：RR=4.35，95%CI 3.03～6.24；组3：RR=6.41，95%CI 3.95～10.38；组4：RR=8.28，95%CI 4.72～14.58。Barton等［1］对较早期研究中复发性PE的发生风险进行了相关总结，详见表1。
1.2 复发性PE的影响因素 复发性PE的发生风险与患者存在的基础疾病密切相关，存在不同基础疾病患者PE的发生风险存在较大差别。合并不同基础疾病的患者，妊娠期间发生PE的风险见表2［1］。对于无基础合并症的女性，前次妊娠PE发生的时间以及基础的体重指数是影响PE复发的主要因素，而妊娠时间间隔对PE的再发风险没有明显的影响［13］。
Sibai等［14］早期的研究显示，前次妊娠时并发PE的时间越早，后续妊娠时PE的再发风险越高：前次妊娠于孕中期（20～28周）发生PE的患者，再次妊娠时发生PE的风险可以达到65%。Mostello等［13］的研究中纳入6157例前次妊娠曾发生PE的患者，再次妊娠时PE复发的风险为14.7%，前次妊娠的分娩时间是PE再发风险的主要影响因素：早于孕28周者复发性PE的发生率为38.6%；孕29～32周者为21.9%；孕37周以上者为12.9%。除分娩孕周外，BMI是影响PE复发的影响因素：相比于BMI正常者（11.2%），超重（14.2%）和肥胖（19.3%）人群PE再发的风险增高。1.3 复发性PE患者的预后 如前所述，对于存在PE历史的女性，产科医生常高估复发性PE的风险，从而在孕前咨询过程中，不能给予患者客观的指导和评价。实际上，随着妊娠次数的增加，PE的整体发生率会处于下降的趋势。Hiersch等［4］对4472例孕妇连续3次妊娠的妊娠结局进行分析发现，PLC的整体发生风险随着妊娠次数的增加而逐渐下降，3次妊娠发生的风险分别为：14.4%，6.5%以及5.9%。Wright等［15］进行的一项大型的以人群为基础的研究显示，只有15%的未足月PE患者曾有PE病史，而有PE病史的孕妇，发生早发型PE风险约为2%。就妊娠结局而言，Seeho等［16］对758例前次妊娠并发早发型PE的单胎妊娠患者再次妊娠的结局进行了分析，其中256例（33.8%）在下次妊娠中并发PE，57例（7.5%）并发早发型PE。但是第2次妊娠分娩的孕周较第1次妊娠时增加：第2次妊娠未并发PE的患者，分娩孕周延迟了6周；并发PE的患者延迟了5周。整体来看，前次妊娠并发PE的患者，再次妊娠时整体妊娠结局有所改善，经过积极的预防，细致的孕期保健，多数可以取得良好的母儿结局。2.1 存在基础合并症产妇复发性PE的预防 对于存在慢性高血压、糖尿病、慢性肾脏疾病、系统性红斑狼疮等基础内科疾病的PE史孕妇来说，积极控制基础疾病对于降低后续妊娠时PE的发病风险有积极的意义，对于病史未提供基础疾病信息的患者，我们需要注意排查患者是否存在潜在的抗磷脂综合征，相关的诊断及处理方法可参考2020年发表的《产科抗磷脂综合征诊断和处理专家共识》［17］。除了上述病史回顾及基础检查之外，笔者所在团队开始关注补体系统异常活化在子痫前期发病中的作用。2016年，Tsai等［18］提供了一个发人深思的病案报告，该患者在第1次妊娠时被诊断为重度PE，第2次妊娠时诊断为HELLP综合征，第3次妊娠时因产后发生肾功能衰竭，经补体检测而诊断为产后溶血性尿毒综合征，进行抗补体治疗取得了很好的疗效。因此，对反复发生重度子痫前期的患者，可考虑进行补体系统相关检查，以进一步探寻患者潜在的基础疾病。相关检测流程可参考笔者团队前期相关论述［19］。2.2 无基础合并症产妇复发性PE的预防 没有基础内科合并症有PE史的孕妇，一定的干预措施同样可以降低复发性PE的发生风险。2.2.1 控制体重 在多个妊娠期高血压疾病指南中均指出，肥胖是导致PE的高危因素之一，因此，控制体重是降低复发性PE发生风险的有效方法之一。Mostello等［20］的研究纳入了17773例前次妊娠并发PE的患者，探讨两次妊娠之间BMI的变化对PE再发风险的影响。发现2次妊娠之间BMI下降的女性，复发性PE的发生率为12.8%（RR=0.7，95%CI 0.60～0.81）；BMI未变的患者，发生率为14.8%；BMI增高者为18.5%（RR=1.29，95%CI 1.20～1.38）。在正常BMI人群、超重及肥胖人群中，BMI下降均可以降低再次妊娠时PE的发生风险。2.2.2 有氧锻炼 进行有氧锻炼（包括慢跑、骑车、游泳等）可以改善身体的状态，从而降低高血压疾病的整体发病风险。Ralph等［21］探讨了24例前次妊娠并发PE的患者，进行有氧运动（蹬固定单车）对血管活性的调节作用，认为经过12周的有氧训练，可以有效改善患者血管系统的适应能力，这对降低后续妊娠发生PE的风险会有积极的意义。2.2.3 鱼油、维生素C、E以及钙剂补充 Olsen等［22］在1项研究中纳入350例前次妊娠并发PE的患者，发现在第2次妊娠期间补充鱼油并不能有效预防PE的再发风险（RR=0.98，95%CI0.63～1.53）。有3项大规模的随机对照研究探讨了补充维生素C、E对PE的预防效果。Poston等［7］纳入了2410例患者，其中547例为前次妊娠中并发PE、HELLP综合征或者子痫的患者，在后续妊娠中补充维生素C、E并没有降低PE的再发风险（15% vs. 16%）。其他研究也得出类似结论，认为补充维生素C、E并不能降低PE史患者再次妊娠时PE的再发风险。目前，没有针对前次妊娠曾发生PE的患者，孕期补充钙剂预防PE的随机对照研究，因此相关证据不足。2.2.4 小剂量阿司匹林（low dose aspirin，LDA） 关于LDA预防PE已经进行了大量的研究，也是产科工作者比较熟悉的预防PE的有效方法之一。2019年，美国妇产科医师协会（American College of Obstetricians and Gynecologists，ACOG）发布的妊娠期高血压疾病及子痫前期指南，推荐对既往存在子痫前期历史的患者，自妊娠12～28周之间（最好是妊娠16周之前）开始口服小剂量阿司匹林（每天81mg）直至分娩［23］。在我国2020年发布的妊娠期高血压疾病诊治指南中，推荐对存在子痫前期病史的孕妇在妊娠早中期（12～16周）开始每天服用小剂量阿司匹林（50～150mg）至妊娠26～28周［24］。如前所述，已经有很多的证据证实从孕中期开始使用LDA预防PE的有效性，在妊娠的更早期阶段开始使用LDA是否可以取得更好的预防效果？Chaemsaithong等［25］近期的1项Meta分析中，共纳入4项研究，1426例，主要包括复发流产、试管婴儿、易栓症或者抗磷脂抗体综合征（APS）患者，发现孕11周之前开始使用LDA没有降低PE（RR=0.52，95%CI 0.23～1.17，P=0.115）、妊娠期高血压疾病（RR=0.49，95%CI 0.20～1.21，P=0.121）的发生风险；可以降低早产风险（RR=0.52，95%CI 0.27～0.97，P=0.04），但并没有降低FGR（RR=1.10，95%CI 0.58～2.07，P=0.775）的发生风险。对于在妊娠的更早期阶段开始使用LDA是否对PE可以取得更好的预防效果尚待高质量的RCT研究进一步证实。2.2.5 低分子肝素 近年来，低分子肝素在产科领域的使用越来越普遍，这里就近年来低分子肝素用于改善妊娠结局的相关研究进行简要介绍，以使我们从循证医学角度对低分子肝素预防复发性PE的作用有客观的了解。Rodger等［26］进行的随机对照研究中，纳入了292例易栓症患者，研究组中在妊娠20周之前每天达肝素钠5000单位皮下注射，20周之后每天2次达肝素钠5000单位皮下注射。发现使用低分子肝素没有降低PLC的发生率（RR=1.2，95%CI 0.7～2.2），但联合使用LDA的患者PLC的发生风险明显降低（RR=0.30，95%CI 0.1～1.1）。Rey等［27］的研究前瞻性纳入116例存在PLC历史的患者，比较使用低分子肝素（根据体重，每天使用达肝素钠4000～6000单位皮下注射至孕36周）与未治疗患者再次妊娠时妊娠结局比较，发现治疗组PE（RR=0.15，95%CI0.03～0.70）以及重度PE（RR=0.11，95%CI 0.01～0.9）的发生风险下降。但Martinelli等［28］进行的一项RCT研究中前瞻性纳入135例存在PLC历史的患者，比较再次妊娠时使用低分子肝素（每天使用达肝素钠5000单位皮下注射至孕36周）和未治疗患者的妊娠结局比较，发现使用低分子肝素并未明显改善妊娠结局（RR=2.2，95%CI 1.6～16）。从上述研究结果来看，对存在PLC历史的孕妇来说，再次妊娠时单独使用低分子肝素预防PLC的效果尚不肯定，联合使用低分子肝素和LDA可能对降低PLC的再发风险有一定的效果。妊娠期间曾并发PE的患者，其远期并发高血压疾病、心脏病、慢性肾脏疾病的风险均明显增高［29］，对于复发性PE的患者，其远期心脑血管疾病的发生风险进一步升高。
Theilen等［30］进行的研究纳入了57384例女性，其中49 598例曾有1次妊娠并发妊娠期高血压疾病史，7786例曾有2次或2次以上妊娠并发妊娠期高血压疾病史。具体为27 546例妊娠期高血压，27 818例PE，884例HELLP综合征，1136例子痫。发现2次以上并发妊娠期高血压疾病的患者，糖尿病（aHR=4.33，95%CI 2.21～8.47），缺血性心脏病（aHR=3.30，95%CI 2.02～5.40）以及脑卒中（aHR=5.10，95%CI 2.62～9.92）的发生风险明显增高；全因病死率也明显增高（aHR=2.04，95%CI 1.76～2.36）。1939—1959年出生的人群中，妊娠期间没有并发妊娠期高血压疾病的患者平均寿命为55.48岁，并发1次妊娠期高血压疾病的患者为51.91岁，2次者为48.92岁。Auger等［31］基于人群的研究中，共纳入1108 581例，发现存在复发性PE的患者，远期发生心脏病风险为28.14%；单次PE患者为16.77%；无PE史女性为7.26%；产后心脏病平均发病时间间隔分别为10.5年、11.6年以及12.7年。
存在PE历史的孕妇是妊娠的高危人群，对此类患者的围产期保健应从详细的孕前咨询开始，以期发现高危因素，采取相应的预防措施以期改善妊娠结局。
4.1 孕前咨询 注意发现PE的高危因素，系统回顾前次妊娠不良结局情况（胎盘早剥、胎死宫内、FGR、分娩孕周）；对存在基础疾病的患者，建议进行多学科会诊，对基础疾病进行评价和治疗，以期控制基础疾病。如前所述，较高的BMI是PE复发的高危因素，因此，对于肥胖和超重的患者，应鼓励孕前进行减重，并推荐进行有氧运动改善孕妇的整体身体状态。孕前建议从备孕开始口服叶酸，每天0.4mg。4.2 早孕期 同常规产检，行彩超核对孕周并确定胎儿数目；继续叶酸补充，进行基础的血液学实验室检查；如果患者合并抗磷脂综合征，开始低分子肝素联合LDA治疗；如果未合并抗磷脂综合征，建议孕早中期开始口服LDA。4.3 中晚孕期 注重监测PE的相关临床表现；推荐彩超测量子宫动脉血流。推荐20周之后应每2周产检1次，32周之后每周产检1次。存在复发性子痫前期并不是剖宫产指征，分娩方式需综合各种产科因素决定。复发性PE是产科临床医生面临的一个“新”问题，虽然存在PE病史的女性是妊娠的高危人群，但整体来看，PE再发时整体妊娠结局有所改善，采取有效的预防措施，可降低母儿不良结局的发生风险。
