轮状病毒疫苗即便未能完全预防疾病 仍有这一保护作用
轮状病毒是引起婴幼儿腹泻的罪魁祸首之一，宝宝们深受其害。一旦感染发病，没有特效药，接种疫苗是最有效的预防手段。尴尬的是，疾病负担最高的低收入国家，轮状病毒疫苗的效力反而较低。那么，低收入国家接种轮状病毒疫苗的意义是打折了吗？2021年5月，英国和美国学者发表在《Lancet Infect Dis》的一项前瞻性、家庭队列研究提示，或许并非如此。
全球90多个国家已经引入轮状病毒疫苗，包括45个低收入和中等收入国家。然而，与高收入国家相比，疾病负担最高的低收入国家轮状病毒疫苗的效力反而较低。因此，在一些低收入国家，尽管疫苗覆盖率较高，轮状病毒仍是腹泻住院的最常见原因。
在低收入和中等收入国家，虽然疫苗的直接效力降低，但疫苗的其它传播介导（间接）效应有可能对疫苗的群体水平效应产生深远影响。然而，轮状病毒疫苗产生间接影响的程度以及形成机制，尚不清楚。
接种轮状病毒疫苗模拟了轮状病毒自然感染诱导免疫的过程，可减少轮状病毒疾病重症的可能，保护程度因区域而异。印度和马拉维的研究表明，轮状病毒疾病的严重程度与粪便轮状病毒的脱落密度有关，证据表明症状的严重程度与传播风险有关。因此，接种疫苗虽然不能完全预防疾病，但暴露于自然界的轮状病毒感染后，可能会降低胃肠炎的严重程度，减少病毒脱落，从而降低儿童的传染性，减少暴露家庭的二次发病率，并减少轮状病毒传播。在撒哈拉以南非洲地区，还没有轮状病毒在家庭中传播的相关数据。
发表在《Lancet Infect Dis》的本研究，在马拉维布兰太尔探究了轮状病毒传播给家庭接触者的风险因素，并评估轮状病毒疫苗预防感染向家庭接触者传播的效力。
这项前瞻性家庭队列研究，从马拉维布兰太尔的四个政府卫生机构招募了2012年9月17日后出生、年龄至少6周的急性轮状病毒胃肠炎儿童（可接种儿童）及其家庭接触者。
患儿就诊时收集他们的临床数据、粪便样本和1~2 mL血清样本。也前瞻性收集家庭接触者自就诊起14天的临床数据和粪便样本。从对照家庭中收集一份粪便样本，其中无症状儿童的年龄与病例儿童相匹配。
用半定量实时PCR检测样本的轮状病毒，用半定量夹心ELISA检测抗轮状病毒IgA。使用混合效应逻辑回归，识别轮状病毒感染和临床疾病家庭传播的风险因素，包括疾病严重程度和粪便脱落密度。
疫苗对抗传播的效力估计为，1减去接种疫苗和未接种疫苗的反事实人群的二次发病率之比，使用相关腹泻监测平台的疫苗效力估计值评估未接种疫苗的反事实二次发病率。
2015年2月16日～2016年11月11日，招募了196个病例家庭（705名成员）和55个对照家庭（153名成员）。
家庭轮状病毒二次感染率较高（434/665[65%]），临床疾病二次发病率较低（37/698[5%]）。对照家庭中无症状感染很常见（40/14[28%]）。
儿童疾病严重程度增加（以Vesikari评分测量）与感染（比值比 1.17[95%CI 1.06～1.30]）和疾病（1.28[1.08～1.52]）传播给家庭接触者风险增加相关。估计疫苗对抗传播的效力为39%（95%CI 16～57）。
因此，轮状病毒疫苗可能大幅度减少轮状病毒在家庭中的传播。在疫苗效力的临床和健康经济评估中应对这一发现加以考虑。
在马拉维，尽管轮状病毒疫苗覆盖率很高，但在接触轮状病毒胃肠炎儿童的家庭中轮状病毒二次感染率很高。然而，轮状病毒疾病的二次发病率要低得多。病例儿童的疾病严重程度是感染和疾病向家庭接触者传播的重要预测因素。
本研究中，大多数儿童病例代表了轮状病毒疫苗失败；就诊时病毒脱落密度较高和抗轮状病毒IgA滴度较低可能是二代发病率较高的原因。本研究对轮状病毒感染二次发生率的估计与新西兰和厄瓜多尔的研究结果一致，后者报告轮状病毒二次感染率分别为48%和55%。相比之下，研究者观察到临床疾病发病率要低得多，而厄瓜多尔和新西兰的临床疾病发病率分别为15%和38%。这种差异可能的解释为：马拉维人群轮状病毒传播水平较高，导致对临床疾病的免疫力不断提高，特别是在大龄儿童和成人中。
值得注意的是，本研究中，0～4岁儿童的临床二次发病率最高。研究者还观察到，对照家庭中轮状病毒感染的频率较高。尽管这一结果大大高于在高收入国家中观察到的结果，如英国和厄瓜多尔，但与撒哈拉以南非洲已发表研究结果一致，而且考虑到马拉维轮状病毒感染的严重程度以及高度贫困、拥挤以及水和卫生条件差，这一结果是可信的。在病例儿童的轮状病毒基因型与其家庭接触者不一致，也可能反映出社区中发生了较高频率的无症状脱落。
疾病严重程度增加与轮状病毒感染和疾病传播几率增加有关。通过降低疾病的严重程度，轮状病毒疫苗有可能降低有症状儿童的传染性，即使在临床疫苗失败的情况下。在这项研究中，研究者估计在马拉维半个城市的人群中，轮状病毒传播率很高，轮状病毒疫苗大大减少了家庭轮状病毒的传播，这可能对社区的轮状病毒疾病负担产生相当大的影响，并与之前根据医院研究和数学模型研究对马拉维轮状病毒疫苗间接有效性的估计相一致。
家庭没有固定收入会增加感染传播的风险，原因包括拥挤、卫生差、护理人员教育水平或其他无法测量的因素。轮状病毒基因型G1P与传播风险增加的相关性较弱，这与广泛接种疫苗前G1P的全球优势相一致。
总之，尽管马拉维和其他低收入非洲国家的轮状病毒疫苗覆盖率一直较高，但轮状病毒病的负担仍然沉重。在未来轮状病毒疫苗接种的临床和卫生经济评估中，特别是在低收入高负担环境中，应同时考虑疫苗接种的间接（群体）保护作用与直接有效性。
（选题审校：应颖秋 编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）
参考资料：
Lancet Infect Dis. 2021 May;21(5):731-740.
Community transmission of rotavirus infection in a vaccinated population in Blantyre, Malawi: a prospective household cohort study
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33357507/