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创新性血液MSI检测技术+临床疗效双重验证，全球首个皮下注射PD-L1抗体恩沃利单抗注射液（KN035）提交中国新药上市申请，检测+治疗的双双进展助力MSI-H/dMMR晚期实体瘤患者精准免疫治疗。
近年来，分子检测技术及临床医学的发展引领肿瘤免疫治疗进入精准时代，根据患者个体特征选择合适的免疫疗法已成为发展主流。微卫星高度不稳定（MSI-H）/错配修复缺陷（dMMR）是目前预测实体瘤患者接受免疫治疗疗效最重要的生物标志物之一。MSI-H/dMMR晚期实体瘤患者对于PD-1/PD-L1抗体等免疫检查点抑制剂（ICI）有较高的应答率[1-3]，且与癌种无关[4]。
随着ICI的陆续上市及适应证拓展，MSI的检测变得越来越重要。当前公认的MSI检测“金标准”是多重荧光PCR毛细管电泳法[5]，但是该方法局限于组织样本检测，对于肿瘤组织取样困难或不足的晚期实体瘤患者力有不逮。近年来，随着高通量测序技术（NGS）的广泛应用，基于外周血循环肿瘤DNA（ctDNA）的MSI NGS算法亦已崭露头角，可以满足临床无组织样本的晚期患者的需求。技术+临床疗效双重验证，创新性血液MSI检测技术助力精准肿瘤免疫治疗2020年11月8日，国际肿瘤学知名杂志Journal for ImmunoTherapy of Cancer（影响因子10.252）在线发表了由北京大学肿瘤医院沈琳教授团队与思路迪公司共同完成的血液MSI（bMSI）检测最新研究成果：基于NGS靶向测序（NGS panel）的bMSI检测技术（以下简称3D-bMSI）用于筛选胃肠肿瘤患者免疫治疗获益人群[6]。算法开发：首先，研究建立了包括100个微卫星位点的bMSI检测算法，并确定了MSI-H的截断值。技术验证：研究纳入经PCR MSI检测确认的40例组织微卫星高度不稳定（tMSI-H）和209例组织微卫星稳定（tMSS）晚期胃肠肿瘤患者的外周血进行技术验证。结果显示，与组织PCR结果相比，3D-bMSI检测技术显示出82.5％的灵敏度和96.2％的特异性，与组织PCR检测的一致性达到94%。临床疗效验证：研究共纳入60例接受PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗的晚期胃肠肿瘤患者，评估了3D-bMSI检测方法预测ICI疗效的价值。经检测，60例患者中31例为bMSI-H，29例为血液微卫星稳定（bMSS）。
图1. bMSI-H与bMSS患者的PFS和OS结果扩大样本量检测：为了探究bMSI在泛癌种中的应用，该研究针对中国18个癌种5318例晚期实体瘤真实血液样本进行了bMSI检测。结果显示，80例患者（1.6％）为bMSI-H（图2），且各种癌症类型中bMSI-H的发生率与肿瘤组织中MSI-H发生率大体上一致。图2. 中国18个癌种5138例晚期患者bMSI-H分布综上所述，3D-bMSI检测技术稳定可靠，它的成功验证为肿瘤的精准免疫治疗带来了新的契机，也将助力拓展PD-1/PD-L1抗体等ICI治疗的获益人群。MSI-H/dMMR实体瘤治疗领域进展不遑多让，全新一代PD-L1纳米抗体提交上市申请3D-bMSI检测技术的成功带来了MSI检测领域的大发展，同时，MSI-H/dMMR实体瘤治疗领域进展也不遑多让。近期，康宁杰瑞自主研发，并由思路迪医药、康宁杰瑞、先声药业三方合作推进商业化的全新一代重组人源化PD-L1纳米抗体恩沃利单抗注射液已向国家药品监督管理局（NMPA）提交新药上市申请（NDA），申请的适应证为用于治疗既往标准治疗失败的MSI-H/dMMR晚期结直肠癌、胃癌及其他晚期实体瘤。该项NDA申报是基于一项评估恩沃利单抗注射液单药治疗中国MSI-H/dMMR晚期实体瘤的安全性和有效性的Ⅱ期关键临床试验（NCT03667170）的研究结果。该研究采用单臂开放标签设计（图3），研究主要终点为独立审评委员会（BIRC）评价经确认的ORR，次要研究终点包括持续缓解时间（DOR）、疾病控制率（DCR）、PFS和OS。结直肠癌（CRC）和胃癌（GC）的MSI-H状态采用中心病理确认，其他肿瘤的dMMR状态采用当地实验室病理评估结果。研究共纳入103例MSI-H/dMMR晚期癌症患者，其中二/三线经治晚期CRC患者65例，一线及以上经治晚期GC患者18例，一线及以上经治晚期非CRC非GC患者为20例。恩沃利单抗注射液单药治疗既往至少一线标准治疗失败的 MSI-H/dMMR 晚期实体瘤疗效显著：
总体人群（n=103）、晚期CRC（n=65）、晚期GC（n=18）及其他实体瘤（n=20）经BIRC评估确认的ORR分别为42.7％、43.1%、44.4% 和40.0%。
BIRC评估的总体人群中位DOR未达到，12个月DOR率为92.2%。
总体人群中位PFS为11.1个月。
总体人群及各亚组的中位OS 均未达到，总体人群、晚期CRC、晚期GC及其他实体瘤的12个月OS率分别为74.6%、72.9%、83.3%和75.0%。
恩沃利单抗具有良好的耐受性和安全性：16例患者（15.5%）发生3-4级与药物相关治疗期间不良事件（TEAE），无研究药物相关5级TEAE；2.9%的受试者因药物相关TEAE导致永久停止治疗；未观察到免疫性肺炎、结肠炎的发生；恩沃利单抗采用皮下注射给药，无输注反应，注射部位反应发生率低（8.7%），且均为1-2级，无相关严重不良事件或导致永久停药事件发生。该研究结果显示，恩沃利单抗注射液在MSI-H/dMMR晚期实体瘤患者中展示出持久的抗肿瘤活性和可控的安全性，可为既往至少一线标准治疗失败的MSI-H/dMMR 晚期实体瘤患者带来全新的安全有效的治疗选择。瞄准临床痛点，3D-bMSI检测技术与恩沃利单抗注射液未来可期临床上MSI-H患者占比低及许多晚期/复发肿瘤患者肿瘤组织取样困难是目前MSI-H患者接受免疫治疗面临的两大难题。3D-bMSI检测技术仅需血液样本，解决了肿瘤组织取样难的痛点；同时，bMSI与bTMB的联合应用扩大了ICI治疗的获益人群。3D-bMSI检测技术实现了技术和临床疗效的双重验证，是国内首个且目前唯一通过临床疗效验证的bMSI检测技术。该技术的临床应用有望在肿瘤精准诊疗中发挥更大的价值。另一方面，MSI-H/dMMR实体瘤的治疗已正式走入临床实践。PD-1抑制剂帕博利珠单抗及PD-1抑制剂纳武利尤单抗等肿瘤免疫疗法已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准MSI-H/dMMR适应证[7-10]，但国内尚无获得该适应证的免疫治疗药物，我国MSI-H/dMMR实体瘤患者的治疗需求远未被满足。恩沃利单抗注射液的出现将破解中国MSI-H/dMMR晚期实体瘤治疗难题。恩沃利单抗注射液是全球首个用于肿瘤免疫治疗的纳米抗体，采用皮下注射的给药方式，常温下稳定，可用于不适合静脉输液的患者，与目前已经上市及在研的PD-1/PD-L1抑制剂相比具有明显的差异化优势。未来获批上市后，恩沃利单抗注射液将为中国MSI-H/dMMR晚期实体瘤患者带来新的治疗选择和生存希望。参考文献
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