Alder Biopharmaceuticals：十五年磨一剑，CRGP疗法突破偏头痛治疗困境 / 四六文摘

“All you can do is go into a dark room and pray for it to stop.”（面对偏头痛，你所能做的就是走进一个黑暗的房间，然后祈求它停止。）

这句话和其他类似的句子被印在了生物制药公司Alder BioPharmaceuticals（简称Alder）的墙上。

2019年，Alder 被丹麦企业灵北制药（Lundbeck）以19.5亿美元的价格收购。这一年，Alder 被评为美国成长最快的100家公司之一。为给国内广大创业者带来一些启示，动脉网对Alder 公司的发展进行了梳理。

Alder 成立于2004年，总部位于美国华盛顿，是一家临床阶段的生物技术与制药公司。该公司致力于发现、开发和商业化新型治疗性抗体，以改变关于偏头痛的治疗方案。

Alder 的初衷及使命是颠覆偏头痛的治疗方案，使偏头痛患者恢复正常生活。以此作为使命，离不开Alder 三位创始人的过往经历。

为了爱人，从偏头痛领域创业

Alder 的三位创始人，Randall C. Schatzman博士、John A. Latham博士、Mark J. Litton博士，都是由于个人原因而决定钻研偏头痛新疗法。这三位博士的妻子都患有偏头痛，同时，他们了解到现阶段治疗偏头痛的药物存在诸多不良反应，如呕吐、心悸、成瘾、周围血管收缩，且治疗效果有限。

John Latham说：“大学期间，我不知道女朋友为什么不能保证按时上课。后来才知道她每周都会因为偏头痛病倒至少一次。当时我就下定决心：以后如果有机会，我一定要为心中最亲爱的人做点什么。”

机缘巧合之下，他们三人进了同一家公司，并交流了关于偏头痛治疗方案的想法。基于偏头痛治疗市场的困境，他们决心在偏头痛治疗领域做出一番事业。然而首先摆在面前的困难便是是资金、场地、设备。同时，他们缺乏创业经验、管理经验。

幸运的是，他们遇到了Seattle Genetics公司（针对癌症的生物医药上市公司）的创始人、总裁、CEO兼董事长Clay Siegall。

Clay Siegall接受采访时说：“孵化初创公司并非是我们的重点。但如果有机会帮助一家不专注于肿瘤的初创公司，而且他们尊重、认可我们，Seattle Genetics可能会考虑做一次。”

Alder 还未创办之时，三位创始人咨询了Clay Siegall。从请教如何创办Seattle Genetics开始，三人不断求教创业经验、管理经验。“一个答案通常会引出更多的问题，因此，我们安排了定期会议。”Siegall说，当他们谈及没有资金、设备、办公场地等问题时，我建议他们可以在Seattle Genetics选个地方试试。

为了感谢Clay Siegall，Alder 给予了他一部分将股份。而Alder 于2014年5月9日在纳斯达克上市时，募集到了8000万美元。此后四年，Alder 的市值已经超过10亿美元。Clay Siegall也因此获得了超高的受益。

挑战，偏头痛的市场困境

偏头痛是一种慢性神经血管性疾病，在全球范围内，有13亿患者。其中，女性发病率是男性发病率的三倍。偏头痛的病情特征主要是偏侧头部的剧烈头疼，常伴有恶心、呕吐、害怕声光刺激等合并症。

偏头痛发病率最高的年龄段为35-39岁，大约20%的偏头痛患者会出现先兆症状。根据世卫组织发布的数据，患有偏头痛或其他严重头痛的人，每年平均会错过7天的工作或活动。

此外，患有慢性偏头痛的人无法进行正常活动的天数是偏头痛发作频率较低的人的三倍以上。偏头痛患者可能还会在偏头痛发作之外出现其他问题，例如精力不足以及情绪或心理健康问题。因此，偏头痛对于社会、经济、个人都会造成重大负担。美国某基金会称，在美国，与偏头痛相关的医疗成本和生产力损失估计高达360亿美元。

长期以来，关于偏头痛的药物治疗一直处于稳定状态，鲜有突破，直到2018年首个预防性偏头痛药物获批，打破了偏头痛自2010年以来无进展的局面。

此前，偏头痛的预防性治疗受到安全性、疗效和耐受性等限制，无法满足大多数患者的需求。偏头痛的预防治疗可能需要数周至数月才能取得有意义的临床收益。由于缺乏疗效或副作用太大，大多数患者无法长期用药。

如今，转型期已到，偏头痛药物市场将面临更多的变化。预计，未来五年将有更多用于预防和治疗急性偏头痛的药物上市。

偏头痛药物治疗有此突破，离不开降钙素基因相关肽(CGRP)。CGRP是一种有效的血管舒张神经肽，释放后可产生局部血管扩张、血浆及血浆蛋白向周围组织外溢。据研究显示，静脉注射CGRP可引发易感患者的偏头痛（阻断CGRP可缓解偏头痛）。当时，处于领先地位的默沙东终止了其CGRP疗法的研究计划，但其他公司开始加入研究，促使这一研究领域逐渐火热起来。

2018年，安进/诺华的Aimovig(Erenumab)、礼来的Emgality(Galcanezumab)、辉瑞和Teva的Ajovy(Fremanezumab)三款CGRP mAb抗体在美国获批上市，在欧洲市场也被广泛使用。紧随三者之后的是Alder 的Eptinezumab，目前正在接受美国FDA审批。

从该公司已经开始大批量招聘销售人员中可以看出，Alder 对于Eptinezumab获得FDA的批准保持乐观的态度。

Alder 总裁兼首席执行官Bob Azelby表示：“我们预计将在2020年第一季度取得重大进展，有望在美国推出Eptinezumab（获批上市）。我们在2019年美国头痛协会和美国神经学会年度会议上提交了更多的证据，进一步证实了Eptinezumab在患者报告结果中的不同临床概况和益处。”

每三个月注射一次，

12周内减少偏头痛的发作次数

Eptinezumab是Alder 花费15年时间研发的新药，用于预防偏头痛。该药具有高特异性和强结合性，可抑制降钙素基因相关肽（CGRP）。如果FDA审核批准，这将是第一个预防偏头痛的静脉疗法。

Alder 公司的首席执行官Bob Azelby说：“已经完成的临床试验表明，只要每三个月进行一次30分钟的静脉输注给药，Eptinezumab就可以在长达12周的时间里不同程度地减少偏头痛的发生。”

据了解，Eptinezumab是少数几种针对特定蛋白质降钙素基因相关肽(CGRP)的预防药物，类似产品还有Erenumab、Fremanezumab和Galcanezumab。四种CGRP抗体疗效和耐受性类似，但并不是没有差异。

其中一种差异在于，Erenumab和Galcanezumab每月皮下注射一次，可在家里通过预装自动注射器使用；Fremanezumab每月或者每季度皮下注射一次，但仅预装注射器可用，而Eptinezumab为每季度静脉输注给药。

另一方面，与传统偏头痛药物相比，CGRP疗法可有效治疗由于疗效或耐受性因素而预防失败的偏头痛患者。此类药物还具有优异的耐受性及安全性。截止目前，除了超敏反应，FDA未要求已上市的此类药物增加药品任何不良反应。在临床试验或治疗案例中，超敏反应仅发生在注射部位。

Bob Azelby表示：“开发任何一种新的处方药都是困难的，代价也是高昂的。”Alder Biopharmaceuticals并未透露开发Eptinezumab花费了多少。但是，根据塔夫茨大学的研究估计，从研究试验到FDA批准，制药商平均花费26亿美元开发一种新药。

Bob Azelby在谈到早期创业时表示：“总有那么几天，我觉得自己活不下去了。我当时绞尽脑汁思考，怎么发下个月的工资？”John Latham博士说：“我们有24个月没有发过工资，我们告诉自己的妻子，短时间我们不会有任何收入。至于如何保证日常生活，我是通过信用卡（借贷）。”

Alder 的人力资源副总裁Heather Malcolm每个月都会发作9-12次偏头痛。她希望Eptinezumab能帮助偏头痛患者，包括她自己，摆脱痛苦。Heather Malcolm说：“我的梦想是成为第一个使用Eptinezumab的患者。”这也表示她希望Eptinezumab能够早日获准上市，而这一天不会太远了。

另外，Alder 正在开发ALD1910，这是一种临床前单克隆抗体（mAb），旨在抑制垂体腺苷酸环化酶激活多肽（PACAP），以预防偏头痛。ALD1910对于那些对其他疗法反应不足的人可能具有预防偏头痛的潜力，并且可以为偏头痛患者提供另一种治疗选择。Alder 表示：“ALD1910当前正在接受研究性新药（IND）的临床前研究。”

被收购，Alder 希望全球患者获益

2019年9月16日，丹麦制药商灵北制药（Lundbeck）与Alder 联合宣布，灵北制药将以19.5亿美元的价格收购Alder 。灵北制药表示：“我们将以每股18美元的价格购买Alder 的流通股。如果Eptinezumab获得欧洲药品管理局的批准，Alder 股东将获得每股2美元的额外收益。”灵北制药将通过现有资金以及银行贷款支付交易金额。

目前，此项交易已经完成。宣布收购之后的首个交易日，Alder 的股价飙升了83％。

灵北制药总裁兼首席执行官Deborah Dunsire博士说：“偏头痛预防对我们来说是一个十分有吸引力的市场，我们将在全球范围内推广Eptinezumab。同时，我们将挖掘该产品在其他适应症中的发展潜力。”

Bob Azelby表示：“灵北制药拥有强大的神经病学专家网络，是全球神经科学研究领域的领导者，也是理想的合作伙伴。此次收购将推动我们的偏头痛药物Eptinezumab在全球推广，并帮助到全球更多的偏头痛患者。另外，本次交易也会加快我们ALD1910的研发进程，并帮助我们探索新的抗体疗法。”

这次交易也为Alder 的股东带来了应有的受益。十五年磨一剑，所幸，春天还是到了，所有的付出与努力都是值得的。

国内偏头痛市场处于早期，

企业入场需做好准备

流行病学研究显示，我国的偏头痛患病率为9.3%，患病人口众多。严重的偏头痛会明显影响患者的生活和工作，甚至丧失劳动能力。大约90%的中国偏头痛患者每月头痛1到14天，约10%的患者每月头痛超过14天。约24%的中国偏头痛患者因为偏头痛而在三个月内缺勤超过20天。

尽管偏头痛对于社会、经济、个人造成巨大压力，但是国内对于偏头痛仍缺乏重视。中国也不是偏头痛的主要市场，国内偏头痛市场尚处于早期阶段。

企业如计划进入偏头痛领域，需做好培育市场等准备。事实上，国内在偏头痛治疗方面也有创新，如越凡医疗的头痛贴通过神经调控来缓解偏头痛。

如果企业计划开发新药，那必须做好“十五年”的准备。