专家述评：儿童自身免疫性脑炎
自身免疫性脑炎（autoimmune encephalitis，AE）是针对中枢神经系统神经元产生的异常自身免疫反应而引起的脑部疾患，主要表现为神经精神症状、癫痫发作等。上世纪60年代Brierley等首先报道了本类疾病，1968年Corsellis等第一次提出了'边缘性脑炎'的概念，此后一段时间内，认为本类疾病是累及边缘系统的伴有肿瘤的一类疾病。随着技术的进步，上世纪90年代，在本类疾病患者中发现了一些抗体，如抗Hu抗体、抗Ma2抗体，提出本病是自身免疫性疾病。2005年Vitaliani等报道了4例女性畸胎瘤患者，这些患者均表现出了精神行为异常、癫痫、记忆障碍、意识障碍等，检查发现患者血清及脑脊液中存在某种针对海马神经元的抗体。2007年Dalmau等在海马及额叶神经元细胞膜表面检测到抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）抗体，提出了抗NMDAR脑炎的诊断，此后各国陆续报道了很多相关病例，发现AE并不少见。AE的发病率占脑炎的10％-20％，其中抗NMDAR脑炎最为常见，约占AE的80％，其次为抗富亮氨酸胶质瘤失活1蛋白（leucine-rich glioma-inactivated protein 1，LGI1）抗体相关脑炎和抗γ-氨基丁酸B型受体抗体相关脑炎等。
01
AE的分类
有学者将AE分为病毒感染性、自身抗体介导性、药物相关性、妊娠期相关性、自身免疫性疾病伴随的免疫性脑炎。也有学者根据是否伴有肿瘤分为副肿瘤性和非副肿瘤性，非肿瘤又可分为病毒感染性、自身免疫性疾病伴随免疫性脑炎和自身抗体介导性。
自身抗体介导性AE是最常见的类型，其抗原分为细胞膜和细胞内抗原。细胞膜抗原包括：NMDAR、LGI1、抗γ-氨基丁酸A/B型（GABA-A/B）受体、甘氨酸受体、二肽基肽酶样蛋白（DPPX）、多巴胺受体2型（DR2）、α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑-丙酸受体（AMPAR）、髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（MOG）、水通道蛋白4（AQP4）、接触相关蛋白2、代谢型谷氨酸受体（mGluR）、突触蛋白-3α；细胞内抗原包括：Hu、Ma2、GAD、两性蛋白、CV2等。自身免疫性疾病伴有的免疫性脑炎常见的包括系统性红斑狼疮、桥本甲状腺炎、克罗恩病等，在儿童发病率较低。药物相关性和妊娠期相关性的免疫性脑炎在儿童中未见报道。病毒感染性可见于单纯疱疹病毒、乙型脑炎病毒感染后引起，在儿童中较为多见。
广义来讲，一些特发性炎性脱髓鞘病（idiopathic inflammatory demyelinating）如急性播散性脑脊髓炎、视神经脊髓炎谱系病、吉兰-巴雷综合征变异型也是免疫介导的具有脑病表现的中枢神经系统免疫性疾病，但目前多归类在脱髓鞘疾病，在此不再讨论。本文主要对常见儿童期自身抗体介导性AE进行综述。
02
常见儿童期自身抗体介导性AE
2.1 抗NMDAR脑炎
本病是儿童及成人AE中最为常见的一种，流行病学研究发现本病的发生率仅次于急性播散性脑脊髓炎。2012年美国加利福尼亚脑炎项目研究发现，新诊断的抗NMDAR脑炎超过任何一种病毒性脑炎。
2.1.1 免疫学发病机制
NMDAR是存在于神经元细胞膜上的一种兴奋性受体，由NR1、NR2和NR3 3个亚基组成的复合物结构。其中NR1亚基在脑内表达最为广泛，本病患者血及脑脊液中检测到的抗NMDAR抗体是针对NR1亚基的特异性IgG抗体。NR2B主要在成人的海马及前脑区表达，随着突触的发育成熟，NMDAR逐渐由出生早期的NR2B、NR2D和NR3A为主的结构转为以NR2A、NR2C和NR3B为主的结构，致使各年龄段抗NMDAR抗体脑炎临床特征存在异质性。抗NMDAR抗体与NMDAR结合后，受体的谷氨酸结合部位被覆盖并内化入胞内，从而造成细胞膜上的NMDAR数量可逆性减少，减少程度与自身抗体滴度相关。电生理试验也表明，抗NMDAR抗体作用于大鼠海马神经元后可导致NMDAR介导的突触后电流减弱。
研究发现，抗NMDAR脑炎患者脑血管周围、间质和Virchow-Robin腔存在大量浆细胞，且脑脊液细胞学检查也发现以浆细胞为主，这些均提示抗NMDAR脑炎主要是B细胞介导的免疫反应。病理学检查发现脑组织中无细胞毒性T细胞的存在证据，尸检的标本中T细胞浸润很少见，同时脑组织内无明显的补体沉积，提示补体在发病机制中并未发挥主要作用。
关于抗NMDAR-IgG的来源，多数学者倾向于鞘内合成。Dalmau等认为绝大部分患者抗体于鞘内合成，证据是在412例患者的血及脑脊液配对标本中，无一例单独血清中抗体阳性。国内刘磊等45例患者的抗体分析发现，单独脑脊液抗体阳性人数与单独血清抗体阳性的比例为17∶2，提示鞘内合成抗体的比例高于血清内；并发现血清和脑脊液抗体双阳性的患者与仅脑脊液抗体阳性的患者相比，脑脊液抗体滴度差异无统计学意义，说明血脑屏障通透性对脑脊液抗体滴度几乎无影响，进一步支持了抗NMDAR脑炎抗体绝大部分为鞘内来源。
2.1.2 分子遗传学机制
关于本病的分子机制，目前尚处于研究的初步阶段，尚未发现特异性的改变促使本病的发生，有研究发现携带有遗传性基因变异rs524991的人更容易产生抗NMDAR抗体，在病毒感染情况下容易诱发。最近发表的一篇关于抗NMDAR脑炎和抗LGI1脑炎的全基因组关联研究显示，未发现与抗NMDAR脑炎显著相关的SNP，但是有27个SNP与抗LGI1脑炎相关，最强相关性的SNP是rs2858870[P＝1.22*10-17，OR＝13.66（7.50-24.87）]，同时HLA-II单倍型包括DRB1∗07∶01，DQA1∗02∶01和DQB1∗02∶02与抗LGI1脑炎相关（P<2.2*10-16），HLA-1等位基因B∗07:02与NMDAR脑炎弱相关（P＝0.039）。
2.1.3 诱因与危险因素
2.1.3.1 肿瘤 本病的抗体最初是在畸胎瘤患者中发现，随后在包括肺癌、乳腺癌、胸腺肿瘤、胰腺肿瘤和睾丸肿瘤的脑病患者中也发现存在抗NMDAR抗体。关于肿瘤引起本病的机制，目前倾向的观点还是免疫交叉，即肿瘤表达的抗原与中枢神经系统存在类似结构，产生了共同的抗体。但肿瘤的发生只存在于部分患者中，尤其对于儿童患者，其肿瘤发生率明显低于成人。Titulaer等的一项多中心大样本研究表明，小于12岁儿童的肿瘤发生率仅为0-5％，而大于18岁的女性抗NMDAR脑炎患者的肿瘤发生率达58％。但对于较大儿童（一般男童>12岁，女性>6岁）仍需进行肿瘤的筛查。
2.1.3.2 感染因素
儿童的感染性疾病较多，考虑为感染诱发的免疫反应产生抗NMDAR抗体可能性大，尤其是病毒感染，这一观点对于其他免疫性脑炎也同样适用。目前关于感染后继发抗NMDAR脑炎最多的报道是单纯疱疹病毒脑炎。病毒性脑炎后继发免疫性脑炎的发病机制目前有两种可能，其一是分子拟态机制，即病毒蛋白序列激发的免疫抗体，与NMDAR上结构类似的抗原决定簇发生反应。另一种可能的机制是单纯疱疹病毒感染后导致脑边缘叶严重的炎性反应，并常常伴有组织坏死，边缘叶因为具有丰富的NMDAR，组织坏死导致NMDAR抗原决定簇暴露，启动自身免疫反应。
2.1.4 临床表现
2011年Dalmau等根据病情的演变将本病的临床表现描述如下:（1）前驱期：非特异性症状，如发热、头痛、呼吸道感染症状；（2）精神症状期、癫痫发作期：前驱期后出现精神行为异常，如性格改变、易激惹、妄想、幻听等，对于儿童患者，常表现为癫痫发作或癫痫持续状态；（3）无反应期：不同程度的意识障碍；（4）不自主运动期：主要为锥体外系症状，以口面部不自主运动最为常见，也可出现肌张力增高、手足徐动、舞蹈样动作等。此期也可出现自主神经功能异常；（5）恢复期：症状逐渐好转，恢复时间可较长，可达3年左右。
临床表现上，癫痫发作、运动障碍、共济失调和偏瘫更多见于儿童，精神行为异常、记忆障碍和中枢性低通气更多见于成人患者。需要强调的是，运动障碍在抗NMDAR脑炎中具有其自身特征，表现为持续且刻板的运动障碍，如病态性持续语言、重复的口面部运动、捶打及踢腿动作等，上述动作持续时间长且具有循环反复模式。与自身免疫性基底节病变引起的运动障碍不同的是，基底节病变无明显的持续刻板动作，主要表现为震颤和运动不能。在起病的首发症状上，儿童患者以癫痫发作更为多见。
2.1.5 头颅MRI与功能影像学
头颅MRI在抗NMDAR脑炎中的变化并无特异性。Dalmau等报道55%抗NMDAR脑炎存在头颅MRI的异常，病变部位位于颞叶、海马、胼胝体、大脑/小脑皮质、额叶底部、基底节、脑干等部位，其中80%的病灶出现在颞叶和前额叶。Titulaer等发现540例抗NMDAR脑炎患者（包括儿童和成人）中，33%的患者存在头颅MRI异常，以颞叶和前额叶病变为主。另外，在伴或不伴头颅MRI异常的儿童抗NMDAR脑炎的对比研究中发现，头颅MRI异常患儿的前驱感染比例、意识障碍发生率、病情复发的几率、Glasgow严重评分、脑脊液白细胞升高发生率、二线治疗的应用率均高于头颅MRI正常的患儿，其具体机制不详，不除外先感染后继发免疫的可能。FDG-PET检查在抗NMDAR脑炎中的表现也不尽相同，不同的原因可能与病程及是否存在癫痫发作有关，但多数报道表明抗NMDAR脑炎患儿额叶、基底节核团高代谢，颞、顶、枕叶低代谢。在抗NMDAR脑炎的功能连接研究中发现，与正常对照组相比，患者的左侧和右侧海马区与前默认模式网络的功能连接明显减少。弥散张量成像显示存在广泛的白质病变，其中最明显的在扣带回，并与疾病的严重程度相关。
2.1.6 脑电图
本病患者脑电图的表现符合脑炎的改变。国外一项大样本多中心的研究表明，该病的脑电图异常率为432/482（90％），国内李华等对105例抗NMDAR脑炎患儿的脑电图进行了分析，91例（86.7％）患儿脑电图异常，其中背景活动减慢28例（26.7％），广泛性或弥漫性慢波25例（23.8％），限局性慢波33例（31.4％），癫痫样波形41例（39.0％），7例（6.7％）患儿存在极度δ刷（extreme delta brush）。在轻度患儿中，脑电图呈现广泛性或局限性慢波等非特异性表现，在重症患儿中脑电图的慢波化程度重，范围更广。相关报道也支持脑电图异常程度与临床病情的严重程度相关，临床病情愈重，脑电图异常率愈高。随着病情的恢复，上述脑电图的异常改变会逐渐减轻或消失。儿童患者中非快速动眼期大量的α和θ频段节律是本病较为特征性的脑电图改变，可见成串出现的纺锤波（极度纺锤波）（图1）。极度δ刷曾被认为是抗NMDAR脑炎的特异性表现，但资料主要来源于成年患者，对于儿童患者的发生率低，相对来说诊断意义并不大。
2.1.7 多种抗体合并存在的AE
随着自身抗体发现的增多，在越来越多的患者中发现两种或两种以上的抗神经元抗体，即多重抗神经元抗体阳性。包括抗NMDAR抗体、抗Hu抗体和抗GABABR抗体同时存在，抗NMDAR抗体和AQP4同时存在，抗LGI1抗体和抗Yo抗体同时存在，抗Hu抗体、CRMP-5抗体和抗NMDAR抗体同时存在。关于抗NMDAR抗体与MOG抗体同时存在的报道多见于儿童，这可能与儿童中枢神经系统病变中MOG抗体阳性率相对较高有关。这些抗体有的是神经元表面抗体共同存在，有些是神经元表面抗体和神经细胞内抗体共同存在，既可见于成年人，也见于儿童。对于神经元表面抗体阳性的免疫性脑炎，对免疫治疗的反应较好，预后也较好，而对于神经元细胞内抗体的免疫性脑炎，对免疫治疗的反应较差，预后也不好。多重抗体存在的机制目前尚不清楚，早期的病毒感染可能会导致机体产生不同的抗体。多重抗体的叠加可出现临床症状的叠加，考虑到可能存在的抗体叠加现象，临床上应尽可能对患者行多种抗体检测，对治疗及预后都有一定的评判价值，如神经元细胞表面抗体可应用抑制B细胞的药物（如利妥昔单抗），对于神经元细胞内的抗体，可应用抑制T细胞的药物（如环磷酰胺）。
2.1.8 抗NMDAR诊断
尚无儿童的抗NMDAR脑炎的标准，目前是成人和儿童均采用相同的标准。但需要提出的是，儿童具有其自身特点，如在首发症状上，儿童多以癫痫发作为首发表现。脑电图方面，儿童患者中非快速动眼期存在大量的α、θ频段节律和纺锤波是本病较为特征性的脑电图改变，而极度δ刷在儿童患者中少见。
2.2 抗LGI1脑炎
LGI1是由LGI1基因编码的一种分泌型蛋白质，主要与突触前解整合素金属蛋白酶23和突触后解整合素金属蛋白酶22相互作用，在突触传递中发挥作用。2010年Lai等证实多数电压门控钾离子通道复合物抗体边缘叶脑炎实为抗LGI1脑炎，其后国内外陆续出现该型AE的报道。抗LGI1脑炎发病率占AE的12.9％-30.0％，在成人的发生率仅次于抗NMDAR脑炎，男性居多。Gadoth等分析抗LGI1脑炎患者的临床特征发现80％存在癫痫发作，70％存在认知障碍，55％存在精神行为异常，48％存在睡眠障碍（其中23％表现为失眠），34％存在面臂肌张力障碍发作，其中面臂肌张力障碍发作具有特征性。
既往国外报道的病例中仅有3例小于18岁，分别为14岁、15岁及17岁少年。国内仅报道了2例儿童抗LGI1脑炎，第1例为男童，8岁1个月，为目前国内外报道的最小年龄的儿童抗LGI1脑炎，临床主要表现为失眠、夜间兴奋。家族史及生长发育万史方正数常据。头颅MRI提示左侧海马病变，脑脊液及血清LGI1抗体阳性。予人免疫球蛋白治疗后2周临床表现及头颅MRI较前明显好转。第2例为15岁男孩，临床主要表现为抽搐，抽搐形式为复杂部分性发作和部分性发作继发强直-阵挛，血清LGI1-IgG抗体阳性（1∶100），无记忆力下降、认知障碍、精神障碍、睡眠障碍及运动障碍，予人免疫球蛋白静点1轮（总量2g/kg，分5d静点）后未再抽搐，口服左乙拉西坦片共1年2个月后停用，随访1年，无神经精神症状，学习成绩良好。
因此，儿童抗LGI1脑炎临床表现主要为癫痫发作、睡眠障碍、精神行为异常及记忆障碍，上述表现可单独出现，需警惕本类疾病。
2.3 抗DR2脑炎
DR分为DR1、DR2、DR3、DR4和DR5，多表达于基底节，也见于皮层、下丘脑及黑质，基底节DR2表达的异常与运动障碍、抑郁及精神分裂相关。抗DR2脑炎发病年龄分布在4个月-15岁。Dale等对17例主要表现为运动障碍、精神症状和睡眠障碍的儿童基底节脑炎进行了DR抗体的检测，通过与对照组比较，有12例患儿存在抗DR2抗体，对照组无（0/67）。头颅MRI发现一半的患儿存在基底节异常。故存在运动障碍和精神症状的患儿，且头颅MRI存在基底节病变时，应警惕本病可能。本组患儿癫痫发作的发生率为20％，明显低于抗NMDAR脑炎的患儿，脑电图异常率也低于抗NMDAR脑炎，可作为两者之间的鉴别之处。对于表现为运动障碍和精神疾病的抗DR2脑炎的发病机制，研究指出，细胞外N-端是本病的免疫表位，即抗DR抗体作用的部位。
2.4 抗GABA-A/B受体脑炎
氨基丁酸受体是中枢神经系统抑制性受体，其中GABA-A起主要作用。本类型脑炎在儿童中也比较少见，但文献也有陆续报道关于本病在儿童中的发病情况，最小的年龄为2.5个月。本病的主要临床表现为癫痫发作、精神症状、意识障碍和运动障碍等。诱因主要为病毒感染和肿瘤，同抗NMDAR脑炎相似，儿童患者的肿瘤发生率明显低于成人，感染诱因较常见。癫痫发作在儿童中较成人更为常见，也是最为常见的症状，比例约为88％，容易发展为严重的难治性癫痫发作，故对于本病的认识尤为重要。类似于抗NMDAR脑炎，抗GABA-A/B受体脑炎的脑电图多数表现为慢波和癫痫波。头颅MRI呈多灶性改变，灰白质均可受累。诊断依靠血清或脑脊液特异性抗体检测。本病在儿童的完全康复率为10％，病死率也接近10％。抗GABA-B受体脑炎报道较少，有1篇报道的儿科病例为3岁男童，主要表现为难治性癫痫、运动障碍，治疗效果欠佳，后因严重脓毒症死亡。另1篇关于20例抗GABA-B受体脑炎患者的报道中，仅有1例小于18岁，为女性，临床表现类似于免疫性脑炎一般症状，未合并肿瘤，对免疫治疗反应较好，追踪18个月，痊愈。
2.5 抗甘氨酸受体脑炎
本型免疫性脑炎在儿童患者中也较少报道，临床主要表现为僵人综合征（stiff person syndrome）、进行性脑脊髓炎伴僵直和肌阵挛（progressive encephalomyelitis with rigidity and myoclonus，PERM）。也可伴有脑病、癫痫发作、感觉异常等表现。脑电图可表现为慢波或癫痫波。Alexander等报道的45例抗体阳性的患者中，有4例女性小于15岁，2例表现为PERM、1例表现为癫痫性脑病、1例表现为伴有视神经受累的急性播散性脑脊髓炎。4例患儿均无肿瘤，对免疫治疗效果较好，1例在追踪过程中存在复发。儿童肿瘤发生率较成人低，且预后较好。
2.6 抗AMPAR脑炎
儿童中报道较少，Gleichman等报道15例患者，其中2例为小于18岁的儿童，1例为7岁女童，表现为边缘叶脑炎，另1例为8岁男童，表现为癫痫持续状态。治疗和预后无具体描述。
2.7 神经细胞内抗原自身抗体的AE
由于本类疾病在儿童中更为少见，故放在一段描述。如抗Hu脑炎，发病年龄分布在1-15岁，多见于伴有神经母细胞瘤的患儿，表现为癫痫发作、行为异常、共济失调等，对免疫治疗效果欠佳。抗Ma2脑炎，发病年龄分布在2-14岁，表现为癫痫发作、行为异常、记忆障碍和语言障碍等，尚未见到与肿瘤相关性的报道，预后差。抗谷氨酸脱羧酶相关脑炎，临床表现多样，如小脑共济失调、自身免疫性癫痫、边缘叶脑炎和僵人综合征等。因表现多样，免疫治疗效果也不同。
2.8 抗体阴性的AE
神经元抗体的发现对不明原因脑炎的诊疗做出了巨大贡献，但临床仍然会见到部分患儿在临床特征方面符合AE的表现，但病原学和相关抗体检测均为阴性，针对此种情况，Graus等提出了抗体阴性的AE的诊断条件：（1）急性或者亚急性起病（<3个月）的记忆缺陷（近事记忆减退）、精神状态改变（定义为意识水平下降或改变，嗜睡，或人格改变）、精神行为异常。（2）血及脑脊液自身免疫性抗体阴性，并满足以下至少2项标准：①神经影像学异常：MRI边缘系统T2或者FLAIR异常信号，单侧或者双侧，或者其他区域的T2或者FLAIR异常信号（除外非特异性白质改变和卒中）；或者PET边缘系统高代谢改变，或者多发的皮质和（或）基底节的高代谢。②脑脊液白细胞增多（>5×10^6/L）；或者脑脊液寡克隆区带阳性；或者脑脊液IgG指数升高。③组织活检显示炎性神经病理，并除外其他疾病，如肿瘤。对于此种情况的患者，排除其他原因后，可试用免疫治疗。但需要注意的是，该条件的提出有可能带来过度诊断AE的风险，应尽量避免此种情况出现。
03
治疗
3.1 免疫治疗
为根本治疗，分为一线免疫治疗、二线免疫治疗和长程的免疫维持治疗。一线免疫治疗包括糖皮质激素、静脉注射人免疫球蛋白和血浆置换。二线免疫治疗包括利妥昔单抗和环磷酰胺。长程的免疫维持治疗包括吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤，主要用于复发患者，或者一线药物治疗效果欠佳的患者。难治性病例还可以试用tocilizumab（IL-6受体拮抗剂单克隆抗体）及bortezomib（蛋白酶体抑制剂）。关于二线免疫制剂应用时机的选择上，目前研究多倾向于尽早（病程10-14d）使用二线治疗，决定因素是患者病情的严重程度、进展速度及其对于一线治疗的反应情况。如患者病情严重且进展迅速，出现了生命体征不稳定，并且对于一线治疗反应不佳，则应尽可能早期使用二线治疗，尤其是利妥昔单抗。
3.2 抗癫痫治疗
目前尚无AE相关癫痫发作治疗的前瞻性随机对照研究。多数认为控制AE患者的癫痫，主要是免疫治疗，单纯应用抗癫痫药物效果欠佳。也有研究表明，即使单纯使用抗癫痫药物，也可使部分AE患者达到无发作，对于电压门控钾通道抗体阳性的患者（如抗LGI1脑炎、抗接触相关蛋白2脑炎等），治疗后更容易达到无癫痫发作。控制癫痫发作可按一线、二线和三线抗癫痫药物顺序应用。多数学者认为恢复期AE患者并不需要长期应用抗癫痫药物治疗。
3.3 其他治疗
对于合并肿瘤患者，切除肿瘤为首选和必要的，否则免疫治疗很难奏效，儿童较少见。其他如精神症状的控制、不自主运动的治疗。
04
预后
对于抗NMDAR脑炎，在随访时间为2年的过程中，81％患者的神经系统症状得到明显改善。早期发现、早期治疗和非重症患者（未进入ICU）相对预后良好。重症抗NMDAR脑炎患者的病死率在2.9％-9.5％，部分患者的完全恢复可达到2年以上，而且病情轻度和重度患者的长期预后并无差异。另外，一线治疗失败接受二线治疗者较未接受二线治疗者，预后明显好；早期使用二线治疗较晚期使用者预后好。
05
复发
目前对于AE复发的定义为：患者在症状好转或者稳定2个月以上而重新出现症状，或者症状加重（改良的Rankin评分增加1分及以上）则视为复发。对于抗NMDAR脑炎患者，2年的随诊中，12%的患者在2年内可以有1次或者多次反复，其中67%比第一次轻，其中33%为多次复发，也有的报道复发率在20%-24%，目前的观点认为，早期治疗和积极应用二线免疫抑制剂可减少复发率。未发现潜在的肿瘤或肿瘤未被切除是复发的危险因素。
综上所述，随着相关技术的发展，一些新的抗体发现，儿童免疫相关的脑炎得到了越来越多的认识，但临床上仍面临着一些尚未明确病因的脑炎患儿，期待将来能有更多的发现，以进一步提高脑炎的整体疗效。
中国小儿急救医学 2018年12月第25卷第12期
作者：张建昭（首都儿科研究所附属儿童医院神经内科）姜玉武（北京大学第一医院儿科）