创伤性脑损伤患者气管切开术的实施和时机：CENTER-TBI研究
段晶晶 蒋渊 翻译 张丽娜 校对
摘要
目的：创伤性脑损伤（TBI）患者气管切开术的适应症和最佳时机尚不确定。本研究旨在描述患者特征、气管切开术的时机、决策因素以及不同国家之间的策略差异，并评估气管切开时机对患者预后的影响。
方法：我们从前瞻性纵向队列研究CENTER-TBI中选择了重症监护病房住院时长≥72 h的TBI患者。气管切开术根据实施时间分为早期（入ICU后≤7天）或晚期（> 7天）气管切开术。我们使用Cox回归模型来确定影响气管切开术时机的关键因素。在6个月时使用扩展的格拉斯哥结局评分评估预后。
结局：在1358名患者中，有433名（31.8％）进行了气管切开术。年龄（风险比HR =1.04，95％CI = 1.01-1.07，p=0.003），格拉斯哥昏迷评分（第7天）≤8（HR =1.70，95％CI = 1.22–2.36，p<0.001），胸外伤（ HR= 1.24，95％CI=1.01–1.52，p=0.020），低氧血症（HR=1.37，95％CI= 1.05–1.79，p=0.048），瞳孔无反应（第7天）（HR=1.76，95％CI =1.27–2.45，p<0.001）是气管切开术的预测指标。各国气管切开术的频率（7.9-50.2％）和时机（早期0-17.6％）存在很大的异质性。晚期气管切开术患者的神经系统预后更差，即死亡率和不良的神经系统后遗症（OR=1.69，95％CI=1.07–2.67，p=0.018）更高，并且住院时间（LOS）更长（38.5 vs49.4，p=0.003）。
结局：在重症神经损伤患者中，TBI后行气管切开术是常规操作。早期行气管切开术能改善神经系统预后、减少LOS。但是两者的因果关系尚待证实。
关键词：创伤性颅脑损伤、气管插管、机械通气、预后
简介：
气管切开术有助于长期机械通气患者脱机，可能缩短机械通气和重症监护病房（ICU）的住院时间，并减少因气管插管时间过长而引起的并发症，例如呼吸机相关性肺炎（VAP）和气管病变。在TBI后需要ICU监护的患者中，气管切开的主要适应症包括不能脱离有创机械通气，缺乏保护性气道反射，呼吸驱动受损以及分泌物排出困难。目前尚无法确定受益于气管切开术的TBI患者的比例以及最佳手术时机，有关该问题的可用数据是有限的、回顾性的，且存在较多偏倚因素。此外，不同医疗中心之间的政策和临床实践也不尽相同，气管切开术的最佳适应症仍然不确定。
按照惯例，在第一周进行的气管切开术被归类为早期，而7天之后进行的气管切开术被定义为晚期。气管切开术的理想时机尚不确定，因为有关早期气管切开术优于晚期气管切开术的证据是矛盾的，迄今为止，早期气管切开术和晚期气管切开术的死亡率没有真正的差异。
为了深入了解TBI患者的气管切开术，我们分析了CENTER-TBI研究的ICU数据。这项研究的目的是描述行气管切开术TBI患者的特征及其当时的状态，以确定执行气管切开术的因素以及各国之间的不同策略，并评估时机对患者预后的影响。
方法
欧洲神经创伤研究协作组试验（CENTER-TBI研究，已在Clinicaltrials.gov上注册，NCT02210221）是2014年12月19日至2017年12月17日期间欧洲65个中心的TBI患者数据的纵向前瞻性试验，如前所述，医学伦理委员会批准了所有参与中心的CENTER-TBI研究，我们根据当地法规获得了知情同意。
我们进行了预先计划的分析，重点分析在CENTER-TBI队列中在ICU住院期间（ESM1）进行气管切开术的患者。该项目已于2018年12月在CENTER-TBI提案平台上进行了预注册，并在开始分析之前得到了CENTER-TBI提案审查委员会的批准（ESM文件1）。本报告符合《加强流行病学观察性研究报告》（STROBE）的报告指南。
对于该研究，纳入标准如下：
· 行CT检查且临床诊断为TBI的患者；
· 受伤后24小时内到医院就诊的患者；
· ICU住院时长（LOS）≥72小时的患者。
排除标准为：
· 初始72小时死亡的患者；
· 短的ICU住院时间（<72h）
排除标准主要是排除从未考虑进行气管切开术的患者，要么是因为极度严重的损伤和快速死亡，要么是轻微损伤的患者。
数据收集
收集了损伤前基线特征、损伤详情、格拉斯哥昏迷评分（GCS），院前救治、临床干预、损伤后期治疗和预后的详细数据，共有2500多个独特的数据字段，其中许多字段是随时间连续收集的（例如，ICU住院过程的生理变量）。低氧血症定义为记录氧分压（PaO2）<8 kPa（60 mmHg）、氧饱和度（SaO2）<90％或两者兼而有之；低血压定义为收缩压<90mmHg。
目的
这项研究的目的有三方面：
1.描述TBI患者行气管切开术的特点和时机；
2.确定影响气管切开术决策的因素以及不同国家之间的策略差异；
3.评估气管切开时机对患者预后的影响
结局
主要终点是患者在6个月时通过格拉斯哥扩展评分（GOSE）评估的神经功能预后。不良预后定义为GOSE≤4，这同时考虑了不良的神经系统预后和死亡率。所有的回答均通过研究人员从患者或代理人那里（认知能力受损而无法进行患者访谈）面对面访问，电话访谈或在受伤后6个月（5-8个月）内通过邮寄问卷获得。所有预后评估者都接受了使用GOSE的培训。我们还记录了6个月的死亡率，以及ICU和入院LOS。
统计分析
连续变量用中位数和四分位间距（IQR）或均值和标准偏差（SD）进行描述，而分类数据则报告为绝对和相对频率。变量的性质决定了组间比较检验的选择。
决策气管切开术的有关因素
使用Cox回归模型来确定影响ICU气管切开决策和时机的因素。时间的起始点定义为入ICU的时间，未接受该手术的患者在出院或死亡时进行检查。通过单变量分析明确具有重要意义的变量以及其他被认为与临床相关的变量，然后根据似然比检验（LRT）和Akaike信息标准（AIC）选择最终模型的协变量（包括年龄，GCS，瞳孔反应性，低氧血症，胸廓和面部创伤）。分别使用Schoenfeld检验和Martingale残差研究了有关风险比和效应线性的假设。对于违反比例风险假设的变量，通过包含变量和时间之间的相互作用来调整效应的时间依赖性。
国家和中心差异
根据比例优势模型估算国家和医疗中心的晚期、早期和未行气管切开术的比例，并根据与气管切开术相关的患者特征进行了调整，并包括了国家和医疗中心的随机截距。还计算了中位数优势比（MOR）作为中心之间变异性的量度。
结局
探讨了气管切开时机对预后的影响。手术时间作为离散变量（入ICU后的天数）和分类变量（≤7天 vs > 7天）进行评估。将logistic回归模型应用于评估不良GOSE（GOSE≤4）的概率，并对入ICU6个月的死亡率进行Cox模型分析。在ICU和医院均使用线性回归模型评估LOS。LOS是根据从入ICU（和气管切开术）到出ICU时间或死亡时间而计算的，敏感性分析排除了在ICU或医院死亡的患者。针对Core IMPACT模型中的预测因子（即年龄，入院的GCS评分和瞳孔反应性）进行了调整。
缺失值
我们在所有多变量模型中使用了由链式方程式进行的多元插补来处理预测变量中的缺失值，从而生成了50个插补数据集。还对完整案例进行了分析，以检查结果的一致性。在所有估算的数据集中执行模型检验，并根据大多数数据集的结果做出最终决定。
进行的所有测试均为双侧，显著性水平为5％。该分析在R中进行（版本3.5.2，R CoreTeam，2019年）。
结果
在2138名需要ICU监护的患者中，有1358名（来自19个国家和54个中心）ICU患者的LOS≥72h。其中，有433名受试者（占研究队列的31.8％，占ICU总人口的20.2％）接受了气管切开术，并纳入了分析。有关筛查和注册过程的详细信息，请参见CENTER-TBI主要手稿。
患者特征
表1总结了患者在ICU入院时的特征（根据是否接受气管切开术进行了分层）。接受或不接受气管切开术的患者在年龄、性别、受伤前美国麻醉医师协会的机体状况（ASAPS）评分、损伤机制和受伤前临床病史方面相似。接受气管切开术的患者在入院时的中位GCS较低（中位数为5vs8，p<0.001），瞳孔反应性异常比例较高（至少一个瞳孔无反应的患者比例为27.6％ vs 15.2％，p<0.001）。此外，接受气管切开术的患者发生早期低氧血症的比例更高（19.5％vs13.0％，p=0.004），更容易发生早期低血压（21.1％vs 12.0％，p<0.001）和具有更高的损伤严重度评分（ISS；平均值） 38.4 vs 33.5，p<0.001），这是由于脑外创伤造成的损伤增加（67.2％vs56.8％，p<0.001），尤其是面部（29.6％vs22.7％，p =0.008）和胸外伤（47.6％）vs 36.6％，p<0.001）。
在ICU住院期间，接受气管切开术的患者接受颅内压（ICP）监测装置（81.1％vs52.4，p<0.001）、出现呼吸机获得性肺炎（VAP；35.5％vs.14.0％，p <0.001）和呼吸衰竭（47.8％vs.24.2％，p <0.001）比例更高（表1）。在纳入研究的1358例患者中，有96例（7％）接受了停药治疗：86例（9.3％）未进行气管切开术，还有10例（2.3％）进行了气管切开术。
气管切开时机
433例患者接受气管切开术的中位时间（IQR）为入ICU后第9天（5-14），其中30例（6.9％）患者在入ICU时接受了气管切开术，最晚行气管切开术的时间是在入ICU的39天后进行（ESM图S2和图S3）。表2分别报告了早期（180例患者，41.6％）和晚期（253例患者，58.4％）气管切开术患者的详细信息。接受早期气管切开术的患者年龄较大（30.6％vs17.4％≥65岁，p =0.002），在院前和急诊室低氧血症（24.4％vs16.1％，p=0.054）和低血压（25.9％vs17.6％，p=0.059）的发生率较高，面部受伤（34.4％vs26.1％，p=0.076）比例较高。接受晚期气管切开术的患者发生呼吸机相关性肺炎（39.7％vs27.2％，p=0.01）和呼吸衰竭（52.2％vs41.7％，p=0.039）的比例更高。
影响气管切开术决策的因素
表3列出了气管切开术的Cox回归模型结果。年龄具有统计学意义，表明年龄每增加5岁，气管切开术的风险就会增加4％（HR =1.04， 95％CI = 1.01-1.07，p=0.003）。GCS> 8的患者与GCS≤8的患者相比，气管切开术的危险显着降低（p<0.001），入ICU后的HR呈线性增加，按入院后1、7和15天的HR计算如下：分别为1.51（95％CI=1.09–2.10），1.70（95％CI =1.22–2.36）和1.98（95％CI=1.42–2.75）。瞳孔反应性的影响在时间上也不是恒定不变的，HR估计值表明，至少有一个瞳孔无反应的患者与两个瞳孔都有反应的患者相比，其危险性更高（p<0.001），入ICU后第1、7、15天的HR分别为1.63（95％CI=1.27–2.25），1.76（95％CI=1.27–2.45）和1.96（95％CI=1.41-2.72）。胸外伤患者的气管切开术风险比无胸外伤患者高（1.25％）（95％CI=1.01–1.52，p=0.020），而这两个计时组在面部外伤发生率上没有显着差异（ HR=1.24，95％CI=1.00-1.53，pLRT= 0.0714，p=0.149）。最后，低氧血症与气管切开术的危险性增加相关（HR =1.37，95％CI=1.05-1.79，p=0.048）。该模型在完整病例上的发现是一致的。
国家和分中心差异
我们观察到各国在决定进行气管切开术（调整后的气管切开术率介于7.9至50.2％）和进行气管切开的时机（晚期气管切开术的发生范围从7.9至32.6％）方面存在很大的异质性。早期气管切开术从0到17.6％（图1a）。此外，同一国家内的各个临床试验中心显示早期和晚期气管切开术的调整百分比不同（图1b）。同一国家内的个别中心显示，相比于早期气管切开更倾向于晚期气管切开，只有两个机构的政策是排他性地选择早期策略。而且，晚期气管切开术的中心特异性率的变化比早期气管切开术的变化更明显。我们使用MOR来量化中心之间的差异，发现即使校正患者特征后，最高和最低气管切开率的中心之间的气管切开比例也有2.2倍的差异。
结局
单因素分析显示，早期和晚期气管切开术对ICU死亡率、6个月死亡率或6个月GOSE均无明显影响（p=0.399、p=0.735、p=0.197）。然而，接受晚期气管切开术的患者在ICU（19.6 vs 26.7天，p<0.001）和医院（38.5 vs49.4天，p=0.003）中具有更长的平均LOS。当从气管切开方面评估LOS时，这些差异被消除（早期和晚期气管切开术在ICU中的平均LOS：14.8天vs 12.5天，p=0.045；医院平均LOS：13.1天vs 34.7天，p=0.915）。
校正后的回归分析表明，早期气管切开术与更好的神经系统结局（GOSE评估）之间存在相关性（表4）。晚期气管切开术患者的神经系统预后更可能较差（模型1：OR = 1.69，95％CI=1.07–2.67，p=0.018），并采用入ICU至气管切开的天数作为连续变量进行分析（模型 2）显示，气管切开术延迟的每一天与不良结局的OR为1.04（95％CI =1.01–1.07，p=0.006）。对6个月死亡率进行的多变量Cox分析发现，在1周后进行气管切开术并没有显著增加死亡风险（HR=1.22，95％CI=0.73–2.03；p=0.442）。然而，模型2显示，气管切开术时间每增加一天，死亡危险就增加6％（HR=1.06，95％CI =1.03–1.08，p<0.001）。模型1的晚期气管切开术与平均ICU LOS增加6.9天（95％CI=3.7-9.9，p<0.001）和医院LOS增加11.45天（95％CI=4.88-18.02，p<0.001）相关；气管切开术每延后2天，ICU LOS增加1天，医院LOS增加2天。晚期气管切开术组在ICU中进行气管切开术后的LOS较短（−2.33天，p=0.04），而两组的住院LOS相似。当排除ICU死亡时，获得了相似的结果（数据未显示）。考虑完整数据的所有结果的敏感性分析得到了一致的结果。
讨论
据我们所知，这种基于CENTER-TBI的前瞻性观察数据的分析是对欧洲各个中心和国家/地区的TBI患者气管切开术实践的最广泛的评估。我们的主要发现是：
· ICU的TBI患者进行气管切开术是比较常见的，最常在入ICU第一周后进行；
·接受气管切开术的可能性随年龄、神经损伤的严重程度（表现为较低的GCS和瞳孔异常）、颅外损伤（尤其是胸外伤）和早期继发性损伤（例如低氧血症）而显着增加 ;
·欧洲各个国家和临床试验分中心的气管切开术率存在很大差异；
·当评估为离散变量时，晚期气管切开术会导致不良结局和LOS升高
我们发现ICU的TBI患者中经常进行气管切开术。在我们研究队列中，有31.8％中进行了该手术，这比在一般ICU队列中的研究更为频繁，在过去的文献中报道该比率约为10％。TBI人群气管切开术需求的增加归因于拔管失败率的提高，以及对继发于神经系统损伤的气道长期保护的需要。在普通ICU患者中，气管切开术最常在入院后14天进行，在第7天或之前仅进行四分之一的气管切开术。相比之下，入院后14天，只有26％的TBI患者进行了气管切开术，而在41％的患者中，第7天之前进行了气管切开术。
接受气管切开术的风险与神经损伤的严重程度有关，使用入院时的GCS和瞳孔反应性进行量化，以及是否存在早期继发性损伤（例如低氧血症）。决定进行气管切开术的非神经驱动因素包括年龄和胸外伤的发生，这可能会对呼吸机脱机和拔管的成功产生不利影响。尽管非神经因素和低氧血症对接受气管切开术风险的影响随时间变化是恒定的，但Cox模型表明GCS和瞳孔反应性均具有时间依赖性，随着入院时间的延长，对气管造口切开术HR的影响增加。这些发现表明，神经损伤的初始严重程度以及可能的轨迹都在决策过程中起作用。入院后气管切开术的中位时间为9天的结果可能反映了治疗目标的改变。在初始阶段，目标是处理急性颅内急症，在这一阶段的气管切开术可能会增加颅内压，并对预后产生不利影响。一旦完成此阶段，镇静，停止呼吸机支持和开始康复就成为关键的治疗目标。与非TBI患者相比，这种选择过程仍会导致气管切开术的早期阶段比通常观察到的更早，但是通过处理持续的气道保护失败和拔管的风险问题，可以选择最有可能对该方法的潜在益处产生影响的队列。
但是，气管切开术的方法在ICU之间绝不是统一的。我们发现气管切开术的发生率和时间在国家之间和中心之间存在很大差异，即使在调整协变量后，这种差异仍然存在。我们的结果表明，当前当地的医疗实践、伦理和法律含义、临床专业知识以及与手术和设备相关的费用会影响进行气管切开术的决定。
文献表明，早期气管切开术可能会减少住院时间、机械通气时间和死亡率。在一项针对TBI患者的倾向匹配队列研究中，早期气管切开术（≤7天）与较短的机械通气时间（10天比16天，RR = 0.70，95％CI=0.66-0.75）、ICU LOS 和住院LOS（ RR=0.75，CI=0.66-0.75，RR=0.80，95％CI=0.74-0.86）相关，但没有影响死亡率。而综合ICU中荟萃分析的结果显示气管切开术可能会增加死亡率，我们的数据重复了一些专门针对TBI的较小研究。Khalili等发现在152名TBI患者中，早期气管切开术导致较低的ICU和住院LOS（分别为46.6 vs. 38.6天，p=0.048；34.9 vs. 26.7天，p=0.003），但并未影响死亡率。McCredie等人的荟萃分析结论是早期气管切开术可能会降低长期死亡率、机械通气时间和LOS。但是，等待时间越长，即排除可能会改善或死于脑损伤的患者，会减少气管切开术的比例。
气管切开术时间每增加1天，不良预后风险增加4％，死亡危险增加6％。尽管这种关联可能暗示了早期气管切开术的益处，但由于这种关联可能存在相互竞争的混淆，因此我们应谨慎指定因果关系。损伤更严重的患者可能需要更长的时间来限制颅内损伤的发展（从而延缓气管切开术）的治疗。
在我们的队列中，接受晚期气管切开术的患者在ICU（近1周）和住院（约11天）的平均LOS在统计学意义上显著延长，气管切开术每延期2天，ICU和住院LOS分别增加 1和2天。晚期气管切开术的患者相比于早期气管切开术患者从气管切开到ICU出院的间隔时间更短，这提示不进行气管切开术的患者退出治疗的频率更高。
限制
尽管我们使用了可靠的统计方法和协方差调整，但未识别的残留混杂因素可能影响了我们的分析。此外，尽管CENTER- TBI收集了有关损伤、临床干预和预后等许多方面的详细数据，但并未记录一些关键特征，例如与机械通气和呼吸系统并发症相关的特征。我们研究的观察性仅允许我们报告相关因素，而无法检验因素与气管切开术之间的因果关系。
讨论
与综合ICU人群相比，TBI患者更常进行气管切开术。在这一组患者中，损伤相关因素与气管切开术决策有关。但是，针对这些协变量进行调整的分析仍然显示出各个临床试验分中心之间存在巨大差异，这可能反映出证据不足、缺乏共识以及缺乏强有力的指导方针。延期行气管切开术与LOS增加和神经功能不良预后有关，但两者的因果关系尚未得到证实。有必要进行随机对照试验，探讨气管切开术及其时机对患者预后的影响。
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