化学药物长期毒性试验技术指导原则（一）

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化学药物长期毒性试验

长期毒性研究（重复性给药毒性研究）是药物非临床安全性评价的核心内容，它与急性毒性、生殖毒性以及致癌性等毒理学研究有着密切的联系，是药物从药学研究进入临床试验的重要环节。

具体内容包括以下五个方面：

（1）预测受试物可能引起的临床不良反应，包括不良反应的性质、程度、剂量-反应关系、可逆性等；

（2）判断受试物反复给药的靶器官或靶组织；

（3）推测临床试验的起始剂量和重复用药的安全剂量范围；

（4）提示临床试验中需重点监测的指标；

（5）为临床试验中的解毒或解救措施提供参考。

本文的主要内容有：

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立题原则

在进行长期毒性试验之前应对药物的已有资料进行综合分析，判断是否可以通过已有资料达到长期毒性试验的目的，为临床试验和临床用药提供支持。原则上，如果已有资料尚不能达到长期试验的目的，从保证临床用药安全的角度就应该进行长期毒性试验，反之，则不必进行长期毒性试验。

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基本原则

1. 试验管理

根据《中华人民共和国药品管理法》的规定，药物的长期毒性试验必须执行《药物非临床研究质量管理规范》。

2. 整体性

长期毒性试验不能与药效学、药代动力学和其他药理学研究割裂，试验设计应充分考虑其他药理毒理研究的试验设计和试验结果，力求与其他药理毒理试验结果互为印证、说明和补充3. 试验设计

长期毒性试验的试验设计应遵循“随机、对照、重复”的原则。

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基本内容

1. 受试物

2. 试验动物

3. 给药方案

（1）给药剂量：

高剂量原则上应使动物产生明显的毒性反应，甚至出现个别动物死亡；低剂量原则上应高于动物药效学试验的等效剂量，并不使动物出现毒性反应；为考察毒性反应剂量-反应关系，应在高剂量和低剂量之间设立中剂量。

（2）给药期限：

临床单次用药的药物，给药期限为2周的长期毒性试验通常可支持其进行临床和生产。

临床疗程不超过2周的药物，给药期限为1个月的长期毒性试验通常可支持其进行临床试验和生产。

临床疗程超过2周的药物，可以在临床前一次性进行支持其进入III期临床（及生产）的长期毒性试验；也可以通过不同给药期限的长期毒性试验来分别支持其进入I期、II期或III期临床试验（及生产）。一般1个月的长期毒性试验可支持用药时间不超过2周的I期临床试验。

具体情况如下图所示：

备注：本文内容参考《最新药品注册工作指南》（编者：张莉等）

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