靶向药有位置针对性吗？靶向治疗误用（二）| 肺腾讲堂
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每天在病友群里回答问题，经常会碰见一些让我有些苦恼的问题，其实患者或者家属缺乏医药知识是很正常的，尤其是肺癌相关的知识，不得病，谁也不需要这些，但是一些生物学基础知识的缺乏造成很多很多人在提出问题的时候就会遇到障碍，或者读不懂一些正常的科普内容，而更容易被一些看似亲和力高，实际上忽悠人的信息吸引过去。
这里面，今天重点要讲的就是大家经常问肺癌发生某个位置的转移，是不是有特效药（专门的靶向药），被问到最多的是骨转移、脑转移、肝转移，当然也还有一些问肾转移、肾上腺转移，甚至有人问肺癌肝转移是不是要用肝癌的（靶向）药（其实这个问题很好，后面有解答）。针对这些困惑，我们讲一些基础知识再解答，知其所以然才能融会贯通。不要担心看不懂，初中知识。
正常组织需要动脉血带来必须的营养物质和氧气，在组织内的毛细血管会将营养物质和氧气分配给组织内的细胞，同时接收新陈代谢的产物，免得细胞被自己“熏死”、“毒死”。是不是这个微小的环境和人体有点类似？复杂的生物也都是由简单生物进化来的。
肿瘤的情况和正常组织有点类似，只不过毛细血管是混乱的，细胞生长是无序的，营养需求量和废物排放量都更多。
这个规律，存在于几乎所有肿瘤的原发灶和转移灶中，只有脑膜、胸膜、腹膜等特殊位置，有自己的小循环，由此，我们可以说，凡是有血液循环的地方，药物皆可以到达肿瘤内，靶向药有没有效取决于基因和通路，化疗药有没有效取决于肿瘤细胞的敏感性和耐受性，免疫药物有没有效取决于肿瘤免疫表达、人体免疫水平和其他一些未知原因，绝大多数脏器不存在位置选择性的特效药物。
生物基础规律如此，那么晚期肺癌的治疗过程中，出现一些病灶在治疗中缩小，同时又有一些病灶进展或新增是怎么回事呢？知识要求升级到高中了。简单说就是，肿瘤的异质性，“龙生九子各有所好”，转移灶与原发灶在基因层面、药物耐受性层面、免疫检查点抑制层面可能有所区别。
当然，异质性的问题也同样经常存在于生长时间更久，繁殖代数更多原发灶中，而转移灶出现较晚，又来源于“性格”独特、有转移目的地亲和力的特殊细胞，基因相对更加单一，因此，我们发现另一种状况就是转移灶都控制很好，而原发灶进展了，这种情况在靶向治疗初期有效的患者中，其实更为常见。
转移灶和原发灶可能一致
转移灶可能只含有原发灶的部分变异基因
转移灶可能没有原发灶的主驱动基因
转移灶独立发展，可能出现和原发灶不一样的基因变异
转移灶形成后，原发灶可能出现新的变异基因
转移灶的通路甚至病理类型可能不同于原发灶
说完这些基础内容和耐药的解释，我们来看看几个具体的问题。
问题一：卡博替尼（XL184）对骨转移灶效果不错，那么骨转移可以用卡马替尼（INC280）吗？
这个其实是很大的误解，别被带跑偏了，卡马替尼和卡博替尼名字接近，都是MET抑制剂，但是在抗血管序列里，没有卡马替尼的位置。
尽管EGFR靶向药继发耐药之后有百分之十几都会出现MET扩增，但是发生率没高到看见转移不检测就要用的程度，卡博替尼（XL184）在继发耐药之后有效率高源于多靶点（号称“九大金刚”）和强效抗血管作用，在耐药后单纯的新增骨转移灶或者骨转移局部进展（骨以外的其他病灶稳定）的情况下，要了解骨转移灶有没有针对性的靶向药，最好的方法是针对新冒出来的或者进展最快的活检，重新基因检测，如果没条件检测，那么也不该选择卡马替尼（INC280），并且，不是只有卡博替尼（XL184）一个抗血管药可以考虑，其他强效抗血管药在迅速控制靶点未知的新增转移灶或进展病灶中的效果也不差。
问题二：肝转移、肾转移之后可以用肝癌、肾癌方面的靶向药吗？例如索拉菲尼、舒尼替尼。
索拉菲尼和舒尼替尼都是多靶点靶向药，如果（除抗血管之外的）靶点对上了，那么可以考虑，靶点没有对上，只借用抗血管的效果，索拉菲尼和舒尼替尼两个药物并不是优先的选择。这里面必须强调一点，站在患者最大获益的角度看问题是每一个医药科普工作者的本职工作，跨界用药的规则我并不在乎，我们应该更多的从靶点入手。
问题三：有脑转移就应该跳过EGFR/ALK一代药吗？
这个实在是有争议，如果理由是一代药入脑不好，那就又进入老生常谈的话题了，入脑干嘛？你是要治疗脑细胞还是转移瘤？血脑屏障是脑血管和脑细胞之间的屏障，转移瘤的肿瘤细胞不是脑细胞，转移瘤的内部血管是自己的新生血管。
从位置的角度，脑实质转移灶一旦形成，就不考虑药物入脑问题了，预防脑转移和治疗脑膜转移才需要考虑药物入脑问题。
药物有效性数据的展示带来的争议主要在于一个前面我提到的问题——肿瘤的异质性，脑转移灶的基因不一定和原发灶一致，而脑转移灶又不便于活检，所以靶点更多的EGFR/ALK二代药、三代药在有效率和有效时间上总是轻松战胜一代药也就不足为奇了。那么新的问题又来了，到底要不要先尝试一代药呢？要是没尝试就直接跳过去是不是错过序贯时间更长的机会了？
这个问题可能短期之内依旧没有标准答案，但是脑转移灶是否有症状、评估一个用药周期（一般是一个月）无效进展的风险是否可接受、脑转移灶出现的时间等因素，或许能提供更多的个体化选择依据，不要把病人放到“流水线”上。
靶向药的误用里，上一讲我们说了不能随意加量的问题，这一讲我们提到的对转移位置的错误认知也尤为常见，希望大家在看到网上的信息时，尤其是和用药指导相关的时候，多问几句为什么，或许就能避开一些错误。
下一期我们继续讲靶向治疗的误用。如果你有什么疑问，欢迎在文章下留言，或者扫码加入肺腾病友群讨论。
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