【Gastroenterology】上海市肿瘤研究所：产肠毒素脆弱类杆菌通过抑制外泌体miRNA促进肠道炎症和恶性肿瘤
产肠毒素脆弱类杆菌 (ETBF) 与炎症性肠病 (IBD)、结肠炎相关结直肠癌 (CAC) 和结直肠癌 (CRC) 的发生密切相关。然而，ETBF诱导肠道炎症和肿瘤发生的机制仍不清楚。近日，上海市肿瘤研究所洪洁研究员课题组在Gastroenterology杂志上发表文章，报道了产肠毒素脆弱类杆菌(ETBF) 通过外泌体miR-149-3p介导炎症性肠病(IBD)和结直肠癌 (CRC)发生发展。
结直肠癌 (CRC) 是癌症死亡的重大原因。多项研究表明，炎症性肠病 (IBD) 患者的CRC发病率高于一般人群，慢性肠道炎症与CRC的发展有关。众所周知，微生物组在肠道炎症和致癌作用中起着重要作用。产肠毒素脆弱类杆菌 (ETBF)是脆弱拟杆菌的一个分子亚群，与IBD5和CRC6的发展密切相关。典型地，据报道，ETBF产生的称为脆弱拟杆菌毒素 (BFT) 的金属蛋白酶毒素是ETBF诱导的结肠炎和结肠癌发生所必需的。ETBF还可以促进APCMin+/-小鼠的结肠肿瘤发生，这取决于黏膜免疫细胞中的IL-17反应和STAT3激活。一些研究还表明，ETBF加速了C57BL/6小鼠中葡聚糖硫酸钠 (DSS) 诱导的结肠炎和氧化偶氮甲烷 (AOM)/DSS 诱导的致癌作用。然而，其他潜在的分子机制仍不清楚。
由大约22个碱基对组成的miRNA是一组非编码和单链 RNA。在经典加工途径中，较长的初级转录本称为pri-miRNA 被微处理器复合体（由Drosha 和 DGCR8 组成）识别并切割成pre-miRNA，最终形成成熟的miRNA。miRNA通过与靶基因的3'-UTR结合来调节蛋白质翻译过程。miRNA已被证明在影响癌症和炎症状态的分子和细胞过程中起着至关重要的作用。
外泌体是由各种类型的细胞产生并释放到细胞外环境中的囊泡。外泌体可以通过转移和交换包括 microRNA在内的分子来介导细胞间通讯，从而促进肿瘤发生和其他生物学功能。迄今为止，外泌体是否参与ETBF介导的肠道炎症和致癌作用仍不清楚。
该研究试图确定ETBF介导的结肠炎和结肠癌变的新致病机制，并提供新的证据表明ETBF和包裹在外泌体中的miRNA可以作为IBD和CRC患者的潜在预后和治疗靶点。利用microRNA测序来检测ETBF处理的细胞和来自ETBF接种细胞的外泌体中差异表达的miRNA。Cell Counting Kit-8检测用于评估ETBF和外泌体对CRC细胞增殖的影响。在体外和体内确定了 ETBF介导的miR-149-3p在结肠炎和结肠癌发生中的生物学作用和机制。
ETBF通过在体外和体内下调miR-149-3p来促进CRC细胞增殖。ETBF下调的miR-149-3p依赖于METTL14介导的m6A甲基化。作为miR-149-3p的靶基因，PHF5A在CRC细胞中ETBF处理后通过调节KAT2A mRNA选择性剪接来反式激活SOD2。miR-149-3p可以在外泌体中释放并通过调节Th17分化介导细胞间通讯。血浆外泌体miR-149-3p的水平从健康对照到IBD和CRC患者逐渐降低。存在于血浆外泌体中的miR-149-3p与IBD和CRC患者中ETBF的丰度呈负相关。
来自ETBF处理细胞的外泌体miR-149-3p促进了Th17细胞分化。ETBF诱导的结直肠癌发生取决于下调miR-149-3p并进一步促进PHF5A介导的KAT2A在CRC细胞中的RNA选择性剪接。靶向ETBF/miR-149-3p通路提供了一种有前景的方法来治疗具有大量ETBF的肠道炎症和结直肠癌患者。