脂肪环胺类化合物不仅是有机合成中应用广泛的合成砌块，更在药物化学领域具有独特的功效，因此脂肪环胺的C-H官能团化研究始终是有机化学的热点。不同于三级胺或保护二级胺的C-H官能团化，未保护环胺的α-C-H官能团化进展缓慢（Scheme 1）。此外，当脂肪环胺的α-位存在取代基，尤其是含电子活化效应的取代基时，对其α′-C-H键进行官能团化的难度更高，这是由于α-位的氢原子被取代基活化，因此导致α-取代环胺的官能团化倾向于发生在取代基的同侧。已有报道表明胺与锂作用生成的铵盐能在酮氧化剂的处理下生成亚胺，早些时候，美国佛罗里达大学化学系的Daniel Seidel教授利用无保护的胺现场生成的亚胺与烷基锂亲核试剂或在Lewis酸活化下与格氏试剂发生反应，即可得到α-官能团化的胺。但将该方法扩展至α-取代的环胺时，反应无法在α′-位进行，为此，作者考虑更换亲核试剂。近日，作者发现，以β-酮酸为亲核试剂，通过脱羧烷基化即可实现环胺α′-C-H烷基化。此外，当以邻氟芳基-β-酮酸为亲核试剂时，可以在一锅串联的条件下实现二氢喹诺酮类化合物的合成。相关成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.（DOI: 10.1002/anie.202011641）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
Mannich反应及使用β-酮酸的脱羧变体是从亚胺出发合成β-氨基酮的有力方法，但在有限的报道中，反应使用的亚胺均来自于可烯醇化的简单脂肪环亚胺，这可能是由于可烯醇化的脂肪环亚胺稳定性较差或较难获得。为了验证利用铵锂盐和酮原位生成亚胺的方法与脱羧Mannich反应是否兼容，作者以哌啶和β-酮酸3a的反应为模型反应对反应条件进行了摸索（Scheme 2）。将胺脱保护并加入三氟苯乙酮生成亚胺后向反应体系中加入1.5当量3a，反应以39%的收率生成目标产物4a。增加3a的量时反应效率略有提升。考虑到三氟苯乙酮还原后生成的锂盐可能会影响反应，作者向反应体系内加入酸。经过筛选，作者发现三氟乙酸优于乙酸，这可能是因为乙酸锂仍然具有一定碱性。经过优化，在最优条件下，反应以76%的收率得到目标产物。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
得到最优条件后，作者进行了底物扩展以探究该方法的官能团耐受性和底物适用性（Scheme 3）。结果表明，不同大小的环系和取代模式均可适用于该方法，芳基和烷基酮均可以被引入到环胺中，且大多数情况下反应收率令人满意。值得一提的是，在α-取代环胺的Mannich反应中，所有的反应位点发生在α′-位，反应的非对映选择性与反应物相关。当以邻氟芳基-β-酮酸5为偶联子时，通过一锅的Mannich反应和SNAr反应即可方便地生成含二氢喹诺酮骨架的化合物6，该类化合物的制备以往需要繁琐的保护和脱保护步骤，这是首次以未保护环胺为原料制备二氢喹诺酮的报道。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
如Scheme 3所示，产物4p-4y主要以反式产物为主，这是反应动力学控制的结果，已有文献报道该类化合物的顺式构型在热力学上更加稳定。作者认为反应生成的顺式异构体是反式产物通过逆Mannich反应或逆共轭加成途径异构化生成的。当更改产物4p的合成条件，仅通过去除溶剂和加入甲醇搅拌，产物的非对映选择性就发生了逆转（Scheme 4）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
美国佛罗里达大学的Daniel Seidel通过脱羧Mannich反应实现了未保护环胺的α-官能团化反应。该反应以邻氟芳基-β-酮酸为偶联子，通过SNAr反应即可实现二氢喹诺酮的合成。该方法操作简单，底物适用性和官能团耐受性极佳，避免了环胺操作时繁琐的保护和脱保护步骤，为脂肪环胺的官能团化提供了一种简易的新方法。
