儿童雾化吸入糖皮质激素的 4 种常见疑问
冯亚男 教授
杭州市第一人民医院主任医师，呼吸科学科带头人，浙江省儿科分会委员，杭州市儿科分会秘书。
30 余年来一直在儿科临床工作，对儿科呼吸系统疾病的诊治有较深造诣，尤其对儿童哮喘、慢性咳嗽、反复呼吸道感染、小儿重症肺炎的治疗有较深的研究。
雾化吸入具有剂量可灵活调节、应用方便等特点，且对患者协同性要求低，因而在儿科得到广泛的临床应用。吸入性糖皮质激素（inhaled corticosteroid，ICS）应用于临床已有 60 余年历史，ICS 可直接作用于靶器官，起效快，相较于口服糖皮质激素全身不良反应小，已经成为儿童喘息等多种急慢性呼吸道疾病的主要治疗药物之一 [1,2]。
目前临床应用的 ICS 进入呼吸道后基本上以原型经肺吸收进入血液循环，而吸入治疗过程中口咽部留存的药物可以一部分通过胃肠道进入体内，一部分残留在口咽部，因此,吸入 ICS 达到一定高的剂量就有可能产生明显的全身和局部效应 [3]。如何合理使用 ICS 是一个不容小觑的问题。今天笔者就儿童雾化吸入糖皮质激素的 4 种常见疑问做简要阐述。
儿童雾化如何选择 ICS？
儿童患者属于特殊人群，用药具有特殊性。尤其是幼龄儿童（＜4 岁），体格发育和认知能力的形成过程有其独特性，疾病的临床表现也有其特征性，存在疾病诊断困难、药物和药物输送系统的有效性和安全性不确切的问题 [4]。那么，儿童该如何选择 ICS 呢？
理想的 ICS 应该是有效性和安全性的完美结合。
目前国内临床三种常用于儿童雾化吸入的 ICS 混悬液：丙酸倍氯米松、布地奈德和丙酸氟替卡松。其中抗炎活性最强的是丙酸氟替卡松，其次为丙酸倍氯米松，布地奈德最弱 [5]。但丙酸氟替卡松是高亲脂性 ICS，其表观分布容积大、半衰期长，在相同剂量和相同吸入装置条件下其全身性不良反应的潜在危险较布地奈德和二丙酸倍氯米松大 [2]。而且，丙酸氟替卡松说明书中明确指出目前仅适用于 4~16 岁儿童轻度至中度哮喘急性发作的治疗。丙酸倍氯米松和布地奈德有明确的循证证据用于低龄儿童 [6]，说明书中也未对儿童的使用年龄有限制，安全性相对更好。
因此，对于临床上＜4 岁的低龄患儿，应选择丙酸倍氯米松或布地奈德。
如何降低 ICS 局部不良反应？
ICS 局部不良反应是长期用药后的常见不良反应，虽然被认为是小问题，但常常会影响患者对治疗的依从性，严重者影响疾病的进展。ICS 的局部不良反应包括声音嘶哑、咽痛不适、刺激性咳嗽和口腔念珠菌感染等。为降低不良反应，建议家长在患儿使用 ICS 后用清水漱口，年幼儿可用生理盐水棉球擦拭口腔，再适量喂水，以减少药物在口腔和咽部沉积。
另外，全球哮喘防治创议（GINA2019）强调，使用在肺部（而非口咽部）活化的前体药物能够减少口咽部的沉积并降低口咽部念珠菌病、声音障碍和咳嗽的发生率 [7]，因此在选择 ICS 时可选用丙酸倍氯米松这类前体药物。
长期使用 ICS 会影响身高吗？
临床上有很多患儿的家长比较担心激素会影响孩子的身高。使用 ICS 会影响身高吗？目前有关 ICS 对儿童生长影响的研究结果分别来自于短程、中程和长程研究，但短程研究的实际临床意义有限。迄今已完成的多项中程临床研究，通过定期监测身高，评估儿童使用 ICS 后 6~24 个月对生长的影响，但是研究结果并不完全一致。总体研究结果显示，使用 ICS 后早期对儿童身高的增长速率有一定影响，部分研究显示用药后期有「追赶」现象，即随着 ICS 使用时间的推延，ICS 对生长速率抑制的影响会逐渐减少，并出现一定程度的追赶性加速 [8]。
我国哮喘儿童的多中心长程临床研究分析了 966 例 3~9.5 岁接受 ICS 持续治疗的轻中度哮喘儿童，结果显示使用低剂量 ICS 疗程超过 5 年有可能产生一定程度的生长抑制作用 [9]。间歇治疗的优点是可以降低 ICS 相关的生长抑制的危险性，在治疗过程中也可以酌情考虑试着降为间歇使用 ICS [10]。
ICS 对肾上腺功能的有影响吗？
ICS 对下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴的影响，结论尚不明确。一般认为儿童使用目前推荐的低中剂量 ICS 治疗极少发生肾上腺皮质功能抑制，但儿童不适当的长期持续高剂量使用 ICS 可能会导致机体下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴的平衡失调，肾上腺皮质功能被抑制 [10]。
不同 ICS 对儿童下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴抑制也不一样，有研究显示丙酸倍氯米松与布地奈德类似，对下丘脑-垂体-肾上腺轴抑制均低于丙酸氟替卡松 [11]。在下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴抑制状态下，如果孩子承受压力，尤其是在停止或缺少外源性皮质类固醇的情况下，可能会引起肾上腺危象 [12]。所以，对于长期使用相对高剂量 ICS 的儿童需定期监测清晨空腹皮质醇。另外，接受 ICS 治疗的儿童如果表现出嗜睡，精神状态改变或其他提示低血糖的症状，都应警惕肾上腺危象的可能。
参考文献（上下滑动查看）
[1] 中华医学会儿科学分会呼吸学组，《中华儿科杂志》编辑委员会 .儿童支气管哮喘诊断与防治指南 (2016 年版 ) [J]. 中华儿科杂志 , 2016, 54(3): 167-181.
[2] 申昆玲，邓力，李云珠，等.糖皮质激素雾化吸入疗法在儿科应用的专家共识 (2018 年修订版 ) [J]. 临床儿科杂志,2018, 36(2): 95-107.
[3] Allen DB. Inhaled Corticosteroids and Endocrine Effects in Childhood [J]. Endocrinol Metab Clin North Am, 2020, 49(4): 651-665.
[4] Global Initiative for Asthma. Global strategy for the diagnosisand management of asthma in children 5 years and younger.2009［EB/OL］（. 2009-09-20）http://www.ginasthma.org/ .
[5] Derendorf H, Nave R, Drollmann A, et al. Relevance of pharmacokinetics and pharmacodynamics of inhaled corticosteroids to asthma[J]. European Respiratory Journal, 2006, 28(5): 1042-1050.
[6] Delacourt C, Dutau G, Lefrancois G, et al. Comparison of the efficacy and safety of nebulized beclometasone dipropionate and budesonide in severe persistent childhood asthma[J]. Respiratory medicine, 2003, 97: S27-S33.
[7] GINA Guideline 2019.
[8] Childhood Asthma Management Program Research Group, Szefler S, Weiss S, et al. Long-term effects of budesonide or nedocromil in children with asthma [J].N Engl J Med, 2000, 343(15): 1054-1063.
[9] 中华医学会儿科学分会呼吸学组哮喘协作组 . 低剂量吸入性糖皮质激素的长期治疗对中国轻中度哮喘儿童身高的影响 [J]. 中国实用儿科杂志 , 2018, 33(8): 606-617.
[10] 吴嘉婴, 周小建, 洪建国. 重视儿童吸入糖皮质激素的合理使用[J]. 临床儿科杂志, 2021, 39(6): 401.
[11] Lipworth B J. Systemic adverse effects of inhaled corticosteroid therapy: a systematic review and meta-analysis[J]. Archives of internal medicine, 1999, 159(9): 941-955.
[12] Ahmet A, Mokashi A, Goldbloom E B, et al. Adrenal suppression from glucocorticoids: preventing an iatrogenic cause of morbidity and mortality in children [J].BMJ Paediatrics Open, 2019,3(1):e569.
内容审核：潘成 冯依璠
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