【人物与科研】长江师范学院张明忠课题组：过硫酸氢钾介导的活化烯烃的串联芳基羟基化反应合成含羟基的吲哚酮和3,4-二氢喹啉-2-酮
导语
Esermethole和physostigmine是一类非常重要的天然产物，它们在治疗阿尔茨海默病和青光眼方面具有很好的效果。3-羟甲基吲哚酮化合物是非常珍贵的用于合成这两种天然分子的中间体。尽管在过去十几年里，人们已经开发出一些合成3-羟甲基吲哚酮的方法，但是这些方法通常需要几步反应操作，并且使用有毒的化学试剂或价格昂贵的过渡金属催化剂，同时反应的原子经济性也比较低。2018年，长江师范学院张明忠副教授课题组首次报道了一个活化烯烃的自由基胺氧化芳化反应，通过两步转化实现了3-羟甲基吲哚酮的合成（J. Org. Chem., 2018, 83, 2369）。近日，张明忠副教授课题组又首次通过活化烯烃的串联环氧化/开环傅–克烷基化反应实现了一步合成3-羟甲基吲哚酮。有趣的是，作者通过调整烯烃双键上取代基的位置还实现了对反应选择性的控制，并成功得到了一系列含羟基的3,4-二氢喹啉-2-酮化合物。机理研究表明，过硫酸氢钾在这一反应中同时起到氧化剂和氢原子源的双重作用，并且反应的副产物只有硫酸钾。这一成果以“Synthesis of Hydroxyl-Containing Oxindoles and 3,4-Dihydroquinolin-2-ones through Oxone-Mediated Cascade Arylhydroxylation of Activated Alkenes”为题发表于Green Chemistry（DOI: 10.1039/D0GC02205E）。
（来源：Green Chemistry）
张明忠副教授课题组简介
课题组主要以“绿色合成化学”为理念，将有机合成方法学用于具有生物活性分子的中间体合成当中，开发一些高效、原子和步骤经济、绿色的新合成方法。课题组主要研究方向有绿色氧化反应、光催化反应、水相反应和自由基反应。
张明忠副教授简介
张明忠，理学博士，长江师范学院化学化工学院副教授，2009年毕业于南阳师范学院，获学士学位。2012年毕业于湖南师范大学，获硕士学位，导师为徐广宇教授。2016年毕业于湖南大学，获博士学位，导师为郭灿城教授。2016年至今于长江师范学院工作。已在Green Chemistry, Advanced Synthesis & Catalysis, The Journal of Organic Chemistry, Organic Letters, Organic & Biomolecular Chemistry等国际刊物发表SCI论文近20篇。
前沿科研成果
过硫酸氢钾介导的活化烯烃的串联芳基羟基化反应合成含羟基的吲哚酮和3,4-二氢喹啉-2-酮
首先，作者以N-甲基-N-苯基甲基丙烯酰胺（1a）为模板反应底物（Table 1）。这一底物通常在自由基环化和过渡金属催化的环化反应中经常被研究。当发现反应在2当量过硫酸氢钾存在条件下，乙腈作溶剂并加热到80 ℃反应24小时时，相应的3-羟甲基吲哚酮（2a）以55%的收率被得到。随后作者对反应溶剂，温度和氧化剂用量等条件进行了系统筛选，最终得到了该反应的最优条件（Entry 11）。
(来源：Green Chemistry)
接下来，作者对该反应的底物范围进行了考察（Table 2）。研究表明，这一反应表现出了相对较高的官能团兼容性（2b-2g）。值得注意的是，反应的产率主要受苯环电子云密度的影响：缺电子底物反应得到的产率相对较低，通过延长反应时间可以适当提高产率。这一实验结果和作者提出的机理完全吻合，因为傅–克烷基化反应更容易在电子云密度较高的芳环上进行。在具有强吸电子诱导效应和空间位阻效应取代基底物（1b，1e和1h）的反应中，除了目标分子之外（2b，2e和2h），作者还分离出了相应的环氧化中间体产物（2b’，2e’和2h’）。当使用间位取代的烯烃底物时，反应得到一个区域异构体混合物并且关环在间位基团对位的选择性较高（2i和2j）。作者又考察了氮原子上的取代基效应，所有氮取代的底物反应产率都比较高（2k-2q）。四氢喹啉衍生物也以较好的产率产生相应的3-羟甲基吲哚酮衍生物（2o）。作者还对丙烯酰胺α位的取代基效应进行了研究，发现α-乙基和α-苯基衍生物都很好的适用于这一反应（2r和2s）。作者还尝试了一系列杂环底物，发现杂环底物不兼容于这一反应，这可能是由于过硫酸氢钾反应体系呈酸性，导致吡啶环容易成盐而含氧杂环反应复杂（2t-2x）。
(来源：Green Chemistry)
在对端烯底物进行了研究之后，作者又将目光转向其他的活化内烯（Table 3）。令人惊讶的是，反应得到的并不是3-羟甲基吲哚酮而是含羟基的六元环3,4-二氢喹啉-2-酮产物，并且芳环上的电子云密度越高，反应也越容易进行，再次很好的呈现出傅–克烷基化反应的特点（4a-4o）。当活化内烯的β取代基由芳基变为烷基时，反应依然选择性得到了六元环产物（4p和4q）。另外，N-甲基-N-苯基-4,5-二氢呋喃底物也适用于这一反应并选择性以较高的产率产生相应的3,4-二氢喹啉-2-酮产物（4r）。
(来源：Green Chemistry)
紧接着，作者通过X-单晶衍射对六元环产物4k的结构进行了分析，结果清晰的表明苯基和羟基基团处于反式构型，这说明该反应在开环的傅–克烷基化过程中表现出了较好的反式立体选择性（Figure S1）。
(来源：Green Chemistry)
最后，通过一系列机理研究实验并结合反应的电子效应，作者提出该反应经过了一个串联的环氧化和随后的傅–克烷基化过程，并且过硫酸氢钾在这一串联过程中同时扮演了氧化剂和氢原子源的双重角色（Scheme 4）。其中，环氧化物中间体开环的傅–克烷基化过程决定了该反应的区域选择性，从而选择性产生含羟基的五元环3-羟甲基吲哚酮或六元环3,4-二氢喹啉-2-酮产物。
(来源：Green Chemistry)
总结：作者报道了第一例活化烯烃的串联芳基羟基化反应，通过调整烯烃的结构选择性得到了非常珍贵的含羟基3-羟甲基吲哚酮和3,4-二氢喹啉-2-酮分子。这一方法成功地将环氧化和开环的傅–克烷基化两个反应整合为一个反应，通过一步操作程序实现了这两个过程，并且仅仅使用过硫酸氢钾作为双重作用试剂。该方法条件简单、原子和步骤经济、绿色，为天然产物esermethole和physostigmine的中间体提供了一个简便、有效的合成方法。相关研究成果发表于Green Chemistry（DOI: 10.1039/D0GC02205E）。张明忠副教授为第一作者和通讯作者，论文工作主要由长江师范学院化学化工学院2018级学生王琪、李怡、黎婉婷、罗非和袁敏一起完成，论文的主要合作单位是海南大学陈铁桥教授课题组。上述研究工作主要得到了重庆市教委科学技术研究项目（KJ1601202）和重庆市基础研究与前沿探索项目（cstc2018jcyjAX0419）的资助。另外何卫民教授还为该工作的完成提供了许多无私的帮助。