黄力夫教授近期部分研究成果！
Leaf Huang（黄力夫）博士，是北卡罗来纳大学教堂山分校的药物工程学和分子药物学系杰出教授。长期从事基因治疗和靶向药物递送领域的工作。他开创了脂质体非病毒载体的先驱，并于1992年设计了第一项临床试验的非病毒阳离子脂质载体，并荣获了代表脂质体研究最高领域的Bangham终身成就奖。他还是22项美国和外国专利的发明人或共同发明人。同时黄教授还是6家生物技术公司的早期创始人。
黄力夫教授毕业于台湾大学，1969年赴美留学，获密西根州立大学博士学位。曾在田纳西大学，匹兹堡大学任教，2013年获得美国药学科学家协会（AAPS）的杰出医药科学家奖。他目前的工作集中于在肿瘤和肝脏中进行基因转移的纳米载体，以及建立用于抑制肿瘤生长的cDNA，mRNA，siRNA，蛋白和多肽和治疗癌症和感染性疾病的疫苗的配体靶向递送系统。
黄力夫教授的近期部分研究成果具体如下：
1. Adv. Drug. Deli. Rev：植物成分的抗癌活性及其针对肿瘤细胞和微环境的脂质体靶向策略
本文要点：
从中草药（CHMs）中可以提取了多种可影响肿瘤进展和转移的生物活性成分。为了进一步了解CHM在癌症治疗中的机制，本文总结了五类CHM及其有效成分对肿瘤细胞和肿瘤微环境的影响。
尽管具有治疗潜力，但不良的理化性质（差的渗透性，不稳定性，高亲水性或疏水性，毒性）和不良的药代动力学特征（血液半衰期短和生物利用度低）限制了CHM的临床研究。因此，通过相关的表面修饰技术开发脂质体，以实现针对癌细胞的靶向CHM递送，即细胞外和细胞内靶标以及肿瘤微环境或脉管系统中的靶标。讨论了这些植物成分的脂质体靶向的当前挑战以及CHM应用的未来前景。
JingZhang, et al. Anticancer activities of phytoconstituents and their liposomaltargeting strategies against tumor cells and the microenvironment. Adv DrugDeliv Rev. 2020 May 28;S0169-409X(20)30039-9.
Doi:10.1016/j.addr.2020.05.006.
https://doi.org/10.1016/j.addr.2020.05.006
2. Adv. Drug. Deli. Rev：膜-壳纳米颗粒用于癌症纳米医学
本文要点：
癌症是现代最严重的疾病负担之一，据估计全球诊断出的患者人数从2018年的1810万增加到2030年的2360万。尽管传统疗法取得了重大进展，但它们仍然存在局限性，并且仍然疗效远非理想。因此，迫切需要安全，有效和广泛应用的治疗方法。在过去的几十年中，基于膜-壳（MC）纳米结构的新型递送方法的开发用于递送化学治疗剂，核酸和免疫调节剂，已显著改善了抗癌功效并减少了副作用。在这篇综述中，描述了基于MC纳米结构的抗癌药物递送策略，并讨论了应用MC纳米制剂克服临床翻译的递送障碍的最新进展。
JianfengGuo, et al. Membrane-core Nanoparticles for Cancer Nanomedicine. Adv Drug DelivRev. 2020 May 22;S0169-409X(20)30038-7.
Doi:10.1016/j.addr.2020.05.005.
https://doi.org/10.1016/j.addr.2020.05.005
3. ACS Nano：奥沙利铂和亚叶酸的纳米共递送实现与5-氟尿嘧啶协同化学免疫治疗用于结直肠癌和肝转移
亚叶酸（FnA），5-氟尿嘧啶（5-Fu; F）和奥沙利铂（OxP; OX）的组合被称为FOLFOX，已被用作II / III期以及发生肝转移时大肠癌（CRC）患者的标准治疗方法。尽管存活率得到改善，但是患者仍然遭受诸如功效低，毒性高和疗程长的缺点。因此，需要减少剂量和/或周期的情况下提供相同或更好的抗CRC效力的可行而有效的替代方法。基于纳米粒子的递送系统可能会提供FOLFOX替代品。
本文要点：
（1）在这项研究中，合成了活性形式的OxP ([Pt(DACH)(H2O)2]2+)，与FnA2–使用纳米沉淀技术在油包水反向微乳液中开发了以氨乙基茴香酰胺（AEAA）为靶头的PEG化脂质纳米颗粒（即Nano-Folox）。其中，脂质包括DOPA，DOTAP，胆固醇，DSPE-PEG-AEAA。测得的Pt包封效率（EE）≈99％和负载能力（LC）≈67 wt％。
（2）通过Nano-Folox实现了OxP衍生物和FnA的共递送。随后将5-Fu用作游离药物以促进Nano-Folox的治疗功效。结果表明在原位CRC小鼠模型中，所得制剂显著促进了铂类药物和FnA的血液循环和肿瘤蓄积。OxP与其他铂（Pt）药物不同，不仅可以提供抗癌细胞毒性作用，而且会诱导免疫原性细胞死亡（ICD）。因此，在原位CRC小鼠中表现出良好的化学免疫治疗活性。另外，当与FOLFOX相比时，通过纳米Folox和5-Fu的组合获得了明显更强的化学-免疫治疗应答，而没有显示出毒性。此外，抗PD-L1单克隆抗体增强了Nano-Folox / 5-Fu的抗肝转移能力。
JianfengGuo, et al. Nano Codelivery of Oxaliplatin and Folinic Acid AchievesSynergistic Chemo-Immunotherapy With 5-Fluorouracil for Colorectal Cancer andLiver Metastasis. ACS Nano. 2020 Apr 28;14(4):5075-5089.
Doi:10.1021/acsnano.0c01676.
https://doi.org/10.1021/acsnano.0c01676
4. ACS Nano：淫羊藿素加剧线粒体自噬并与阿霉素协同诱导肝细胞癌的免疫原性细胞死亡
对化学疗法和免疫疗法均具有抗性的肝细胞癌（HCC）是最致命的恶性肿瘤之一。在肝癌经动脉化疗中广泛使用的阿霉素可以诱导免疫原性细胞死亡（ICD），但产生的免疫原性仍然较弱。本研究旨在基于一种称淫羊藿素的免疫调节药物，寻求提高ICD在肝癌中疗效的策略。
本文要点：
（1）在这项研究中证明了淫羊藿素诱导线粒体自噬和细胞凋亡，并随后激活HCC细胞中的ICD生物标志物。并且在两种药物的低剂量下，淫羊藿素和阿霉素的摩尔比为1：2的组合在ICD诱导中起协同作用。
（2）利用纳米技术在药物递送中的优势，开发了聚乳酸- 共-乙醇酸（PLGA）-聚乙二醇（PEG）-氨基乙基茴香酰胺（AEAA）纳米粒子（NP），以同时包裹淫羊藿素和阿霉素。二者的共递送重塑了免疫抑制肿瘤的微环境，并引发了强大的免疫记忆反应，从而有效改善了抗HCC治疗的小鼠HCC模型的早期阶段。此外，PLGA-PEG-AEAA 纳米粒与乐伐替尼组合显著延长了HCC晚期小鼠的存活时间。
Zhuo Yui,et al. Icaritin Exacerbates Mitophagy and Synergizes With Doxorubicin to InduceImmunogenic Cell Death in Hepatocellular Carcinoma. ACS Nano. 2020 Apr28;14(4):4816-4828.
Doi:10.1021/acsnano.0c00708.
https://doi.org/10.1021/acsnano.0c00708
5. Biomaterials：纳米葛根素调节小鼠三阴性乳腺癌模型中的肿瘤微环境并促进化学和免疫疗法
肿瘤相关的成纤维细胞（TAF）是介导增生反应的关键基质细胞，并负责实体瘤中的耐药性和免疫抑制性微环境的形成。先前的研究表明，脱靶地递送遗传毒性药物以杀死TAF导致Wnt16的产生，这使得邻近的肿瘤细胞具有耐药性。因此，目前的方法正在寻找失活而不是杀死TAF的手段。活性氧（ROS）是多种促纤维化途径的中心枢纽，对于TAF活化必不可少。
本文要点：
（1）本研究中证实了葛根素在活化的NIH3T3鼠成纤维细胞中显示出优异的ROS还原效率，可以有效下调活化的成纤维细胞中ROS的产生。然而，葛根素的不良水溶性和生物利用度限制了其作为药物的应用。因此，开发了一种新型的葛根素纳米乳剂（nanoPue），以提高葛根素的溶解度和生物利用度。
（2）NanoPue显著失活了基质微环境（例如，与PBS对照相比，nanoPue治疗的小鼠中的TAF降低了约6倍），并促进了纳米紫杉醇在增生性三阴性乳腺癌（TNBC）模型中的化疗作用。而且，物理屏障的去除使细胞毒性T细胞的肿瘤内浸润增加了2倍。此外，nanoPue激活的免疫微环境在TNBC模型中显著提高了PD-L1单克隆抗体（α-PD-L1）的治疗功效。
HuanXu, et al. Nano-puerarin Regulates Tumor Microenvironment and FacilitatesChemo- And Immunotherapy in Murine Triple Negative Breast Cancer Model. Biomaterials.2020 Mar; 235:119769.
Doi:10.1016/j.biomaterials.2020.119769.
https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2020.119769
6. ACS Nano：槲皮素和土木香内酯的纳米共递送通过协同免疫原性细胞死亡促进微卫星稳定的结直肠癌的抗肿瘤效应
已知微卫星稳定的结直肠癌（CRC）对免疫疗法有抵抗力。在CRC中，DNA错配修复系统（MMR）有缺陷或微卫星不稳定性（MSI-H）的患者对免疫治疗的反应更敏感。不幸的是，只有5–15％的患者表现出MMR缺陷/MSI-H，并且检查点封锁免疫疗法对于肿瘤被T细胞预浸润的患者可能非常有效。不幸的是，对于结直肠癌患者，大约95％的患者人群对PD-1 / PD-L1阻断治疗无反应。在这项研究中，我们筛选了更多中药，拟寻找诱导ICD的药物。
本文要点：
（1）本研究发现槲皮素（Q）和土木香内酯（A）的组合以1：4的摩尔比诱导协同免疫原性细胞死亡（ICD）。为了实现按比例的包载和递送，采用长循环胶束纳米粒（QA-M）进行Q和A的递送，具有高的包封效率和最佳比例的药物报包载。QA-M由DSPE-PEG2000和TPGS制备。QA-M可延长血液循环并增加肿瘤蓄积。更重要的是，在进行协同免疫治疗的静脉注射后2和4小时，QA-M在肿瘤中保留了所需的药物比率（Q与A的摩尔比= 1：4）。与PBS和游离药物的组合相比，QA-M的治疗对小鼠原位CRC的肿瘤生长有明显的抑制作用（p<0.005）。
（2）纳米疗法的组合刺激了宿主的免疫应答，诱导长期肿瘤破坏和记忆肿瘤监视，与PBS和游离药物的组合相比，存活时间中位数增加1.3倍。共递送诱导的协同治疗作用能够通过诱导ICD，引起细胞毒性和调节免疫抑制性肿瘤微环境而重新激活抗肿瘤免疫力，并进一步证实了它们在CT26-FL3上触发ICD和诱导细胞凋亡的协同作用，CT26-FL3是一种微卫星稳定CRC的鼠模型。
JingZhang, et al. Nanoformulated Codelivery of Quercetin and Alantolactone Promotesan Antitumor Response Through Synergistic Immunogenic Cell Death forMicrosatellite-Stable Colorectal Cancer. ACS Nano. 2019 Nov26;13(11):12511-12524.
Doi:10.1021/acsnano.9b02875.
https://doi.org/10.1021/acsnano.9b02875
7. Nature Communication：松弛素基因递送减轻肝脏转移并与检查点疗法协同作用
活化的肝星状细胞（aHSC）介导的肝纤维化对于肝转移的发展至关重要。在动物模型和临床情况中，均已记录了去除病因后肝纤维化的自发消退。但是，很少研究其潜在的生理机制。
本文要点：
（1）发现肝脏中松弛素（RLN，一种抗纤维化肽）对肝纤维化的反应以及其在aHSCs上的主要受体（RXFP1）的上调。RLN的高表达可作为天然调节剂，使aHSC失活并解决肝纤维化。因此，内源性肝纤维化修复机制可通过增强的RLN表达用于肝转移治疗。利用氨乙基茴香酰胺偶联的脂质-磷酸钙纳米颗粒来递送编码RLN的质粒DNA。纳米颗粒优先靶向转移性病变内的转移性肿瘤细胞和aHSC，并将其转化为原位RLN贮库。
（2）表达的RLN逆转了基质微环境。在大肠癌，胰腺癌和乳腺癌的肝转移模型中，确认了RLN基因治疗可显著抑制转移进程并延长生存期。此外， RLN表达治疗后转移灶内的免疫抑制环境转变为免疫刺激状态，具有更好的细胞毒性T细胞浸润。RLN基因疗法与PD-L1阻断免疫疗法的结合进一步产生了协同的抗转移功效。
MengyingHu, et al. Relaxin Gene Delivery Mitigates Liver Metastasis and Synergizes WithCheck Point Therapy. Nat Commun. 2019 Jul 5;10(1):2993.
Doi:10.1038/s41467-019-10893-8.
https://www.nature.com/articles/s41467-019-10893-8
8. ACS Nano：血管扩张剂肼屈嗪可促进晚期纤维增生性肿瘤中的纳米颗粒渗透
由于致密的基质和肿瘤内部有限的颗粒通透性，纤维增生性肿瘤通常对基于纳米颗粒的化学疗法具有抗性。在本文中，我们报道了肼苯哒嗪（HDZ）（一种抗高血压血管扩张剂）将极大地促进纳米颗粒在晚期增生性肿瘤中的渗透。
本文要点：
（1）首先，开发了HDZ-脂质体用于肿瘤选择性递送HDZ。在以15 mg / kg的剂量注射3次HDZ-脂质体后，在增生性黑色素瘤（BPD6）小鼠模型中，肿瘤基质明显减少，同时肿瘤缺氧得到改善。此外，HDZ脂质体治疗改变了免疫抑制肿瘤的微环境。
（2）使用负载DiD的脂质体作为模型纳米颗粒表明，HDZ脂质体治疗显著增加了增生肿瘤内部纳米颗粒的积累和渗透。一次HDZ-脂质体预处理后，再单次注射阿霉素-脂质体5 mg / kg即可在大小超过400 mm3肿瘤上产生强大的抑制作用。
Yanzuo Chen,et al. Vasodilator Hydralazine Promotes Nanoparticle Penetration in AdvancedDesmoplastic Tumors. ACS Nano. 2019 Feb 26;13(2):1751-1763.
Doi:10.1021/acsnano.8b07830.
https://doi.org/10.1021/acsnano.8b07830