【独家】药物研发领域的那些“王炸组合”

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随着全新结构药物研发越来越难，复方药物对于某些复杂疾病控制的优势显著，许多药企为降低开发成本和风险，均加大了复方药物的研发力度来拓展市场空间。在药物研发领域，复方药物占比约为10%，涉及的主要适应症有高血压、糖尿病、疼痛等。本文关注的2016年及之后的重磅复方药物主要集中在丙肝（HCV）、艾滋病（HIV）、哮喘（Asthma）和慢性阻塞性肺疾病（COPD）等适应症。

丙肝（HCV）

HCV丙肝领域重磅复方/组合药物

单位：百万美元

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自从Gilead的丙肝“神药”Sofosbuvir（索非布韦）在2013年被FDA批准上市后，在两年之内便达到销售峰值，超过100亿美元，随着丙肝“鸡尾酒疗法”的复方制剂Harvoni/ Epclusa/ Viekira Pak/ Zepatier等的强势进入, Sofosbuvir就被逐渐替代。由直接抗病毒药物（Direct-acting antiviral, DAA）Sofosbuvir（NS5B抑制剂）和Ledipasvir（NS5A抑制剂）组合而成的Harvoni被FDA批准用于治疗基因1，4，5，6型患者，且多数患者不需要联合干扰素或利巴韦林，其三期临床试验的持续病毒学应答率（SVR）高达94%及以上。Harvoni于2014年10月上市，2015年销售额便迅速突破100亿美元（当然，高定价也是一个重要因素），若要形象表示，就犹如下图一副PS后扑克牌中的“王炸组合”。

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去年6月Gilead 的另一重磅复方制剂Epclusa（Sofosbuvir+ Velpatasvir）被FDA批准上市，是首个适用于全部基因1~6型HCV感染药物，极大地简化了丙肝临床治疗，消除检测丙肝基因型必要性。今年7月份，FDA批准Gilead的三联复方制剂Vosevi上市，用于治疗伴有轻度肝硬化或无肝硬化的基因1~6型丙肝病毒感染成人患者。丙肝市场主导者无疑是Gilead,但AbbVie和Merck也想分得一杯羹，AbbVie三联复方组合Viekira Pak的疗效和Harvoni相似，但每日1片/2片组合的给药不便性，使其销量不像Harvoni那样能达“史诗”级别，Merck的Zepatier于去年上市，市场还有待挖掘。

随着众多“王炸组合”的上市，被治愈的HCV患者会越来越多，患者总体数量会减少，市场规模也会随着缩减。需注意的是，直接抗病毒药物（DAA）包括Sofosbuvir，Harvoni，Epclusa，Viekira Pak，Zepatier等均被FDA黑框警告其存在乙肝(HBV)复发的风险。上表所列的上市HCV药物至今在国内还没有被批准/进口上市，部分仍在国内做临床，Sofosbuvir单药已申报进口生产，正在审评中，有望率先惠及国内HCV患者。

 哮喘（Asthma）和慢性阻塞性肺疾病（COPD）

Asthma和COPD领域的重磅复方/组合药物

单位：百万美元

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哮喘（Asthma）和慢性阻塞性肺疾病（Chronic obstructive pulmonary disease, COPD）是一类常见的呼吸系统疾病，已有众多药物上市。其中GSK研发的复方药物Advair 是首个由长效Beta 2 adrenoceptor激动剂Salmeterol（沙美特罗）和糖皮质激素激动剂Fluticasone（氟替卡松）组合而成复方吸入粉末制剂（Advair Diskus）或吸入气雾剂（Advair HFA）（商品名为美国市场）。单独的Salmeterol或Fluticasone于90年代早期上市，销量也不错，但两者组合后哮喘症状和肺功能显著改善，上市后其市场份额逐步扩大，2013年全球销售额突破80亿美元，随着专利到期且加上生物药的竞争，就进入销售额下坡期。毕竟是跨国药企，GSK于2013年接着推出一日使用一次的复方药物Breo Ellipta（Fluticasone + Vilanterol），用于COPD患者气流阻塞的长期维持治疗和18岁以上的哮喘患者。需注意的是，Advair和Breo Ellipta的说明书均被FDA黑框警告其哮喘致死的风险。GSK在2014年上市针对COPD的毒蕈碱拮抗剂Anoro Ellipta也进入国内NDA注册阶段。

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另外，AstraZeneca开发的Symbicort和GSK那两药作用机制一致，而Novartis开发的Ultibro Breezhaler中的组分Glycopyrronium bromide为长效Muscarinic receptor拮抗剂，属于first-in-class复方/组合药物，最初于2013年在欧盟上市，有望达到重磅药物级别。上表4个复方/组合药物均在国内进口注册或者已经上市，当然，Advair和Symbicort产品专利已到期的还会有仿制药进入。

艾滋病（HIV）

HIV领域重磅复方/组合药物

单位：百万美元

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上表所列的大部分HIV复方/组合药物，基本又被Gilead一家承包了,从2004年到2016年，Gilead先后推出8款抗HIV病毒复方/组合药物。其中Truvada，Atripla，Complera，Stribild四个药物均含组分Tenofovir disoproxil fumarate（TDF，Viread）。在2015年之后，TDF便被抗病毒作用更强且安全性更高的新型核苷类逆转录酶抑制剂Tenofovir alafenamide（TAF，Vemlidy）替代。重点阐述的是Genvoya，即Emtricitabine + Cobicistat + Elvitegravir + Tenofovir alafenamide（E/C/F/TAF）四联复方新药，主要作用机制为抑制HIV逆转录酶、抑制HIV整合酶及抑制细胞色素CYP3A等。临床试验表明一日一次Genvoya疗效与Stribild相当，同时能改善肾脏和骨骼参数，安全性更高，适用人群更广。预计Genvoya增长迅速，四联复方就恰好对应了两副扑克牌中的四个王了！

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另外，ViiV Healthcare在2012年上市的HIV三联复方新药Triumeq（Dolutegravir + Lamivudine + Abacavir）首个基于整合酶链转移抑制剂Dolutegravir的固定剂量组合HIV复方片，为众多HIV感染者提供了一种新的单片治疗方案。上表各个复方新药在国内至今还没有进口上市，尤其是含TAF复方新药，不应让国内HIV患者等太久。

其它疾病领域

其它疾病领域的重磅复方/组合药物

单位：百万美元

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对于其它疾病领域，上表列出的是重磅或潜在重磅药物，其中早期上市的高胆固醇血症复方新药Vytorin和糖尿病复方新药Janumet已进入中国市场，且均为Merck研发生产。其中由胆固醇吸收抑制剂Ezetimibe和HMG CoA reductase抑制剂组合而成Vytorin的产品专利于2017年到期，使其市场份额逐渐被仿制药侵蚀。Novartis的重磅心衰复方药物Entresto由Neprilysin抑制剂Sacubitril和血管紧张素II受体阻断剂Valsartan与钠-水按一定比例组合而成的first-in-class混合物。Entresto在临床试验中疗效显著超越标准治疗药物依那普利（Enalapril）且安全性更高。该药是过去25年内心衰治疗领域的一个突破，已于近期在国内上市。Vertex在囊性纤维化领域研发的CFTR激动剂Ivacaftor在2012年首次上市，随后与Lumacaftor组合，被批准用于 12 岁及以上年龄、携带 F508del 突变的囊性纤维化患者，罕见疾病领域，竞争不太激烈，销售还可以，但国内暂无引进。其余次级重磅复方药物涉及的领域有高血压、细菌感染和女性避孕等。

当前复杂疾病的药物开发向着多机制/多靶点协同作用转移，全球强劲的复方药物市场需求对国内药企而言也是一个机会。国内自主的创新药风险较高，仿制药竞争又激烈，开发复方药物不失为一种明智的选择，当然，也要选好品种，毕竟复方药物组合成分不一定全部是上市药物，还有一些药物产品专利是否处在保护期内，也需调研其附加值是否较高等，总之，期待国内药企开发出属于自己的“王炸组合”。

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新闻来源：药智网