非小细胞肺癌质子治疗的前世今生
日本静冈市肿瘤中心医院的Hideyuki Harada教授和Shigeyuki Murayama教授对非小细胞肺癌（NSCLC，non-small cell lung cancer）的质子治疗（PBT）进行了回顾，质子中国将主要内容总结如下。
最早使用质子治疗早期NSCLC的是美国Loma Linda大学质子中心。随着技术的发展和时间的推移，治疗剂量从10个分割50Gy提高到10个分割70Gy。近期的一项系统性回顾结果表明，早期NSCLC质子治疗的5年生存率为60%，而立体定向外科治疗（SBRT）仅为41%，可见质子治疗疗效显著优于光子治疗。
对于外周微小病灶，适形调强质子治疗（IMPT）比被动散射质子治疗适形性更好，但IMPT对肿瘤的移动非常敏感，因此业内特别关注运动靶器官IMPT治疗的鲁棒性问题。从临床角度来说，位于外周的小肿瘤的立体定向外科治疗（SBRT）和质子治疗差异不大，但诸如T2N0M0期的大肿瘤，SBRT治疗时正常肺组织剂量就会逐渐增加。Iwata等人的报告显示，43位接受质子治疗的T2期非小细胞肺癌患者中无一人出现3级或3级以上肺毒性反应。可见，大肿瘤是质子治疗的良好适应证。
近期针对位于近端支气管树的2cm以内的局部肿瘤的研究结果表明，SBRT治疗发生3级或3级以上毒性反应的几率非常高。RTOC 0831试验的初步结果显示，高剂量SBRT治疗后，81位患者死于治疗副反应。质子治疗临近心脏、食管和支气管的中心型非小细胞肺癌非常具有优势。一项剂量学研究显示，与SBRT相比，PBT治疗计划平均总肺剂量从5.4Gy降低到3.5Gy和2.8Gy，但主支气管和肺动脉的剂量没有降低。
日本多个中心的临床研究结果表明，大分割PBT治疗中心型非小细胞肺癌的局部控制率和治疗的可行性都非常具有前景。Makita等人汇报了24名接受80Gy/25f质子治疗的中心型非小细胞肺癌患者的治疗情况，患者治疗后没有出现3级或3级以上毒性反应。这些临床试验共同的缺陷是都是小样本的回顾性临床研究，因此在这一方面未来需要更多的多中心前瞻性队列研究或随机对照研究，比较PBT、适形调强放射治疗（IMRT）和SBRT的优势。
当前局部晚期NSCLC的标准治疗是同步放化疗。RTOG 7301试验对40Gy、50Gy和60Gy三个剂量的放射治疗的疗效进行了分析，结果表明60Gy的生存情况和局部控制率最好。RTOG 0617试验比较了74Gy和60Gy放射治疗联合化疗的疗效，结果显示74Gy组的患者生存时间更短。尽管目前还不知道具体原因，但通常认为高剂量组患者发生心、肺或食管毒性反应的可能性更高是最可能的原因。
从剂量学研究可以看出，PBT治疗计划在心、肺等危及器官剂量方面更具有优势。下图比较了肺部3D适形光子放射治疗、IMRT和PBT的剂量分布，从图中可以看出，PBT对于肺和心的保护优于3D适形放射治疗（3DCRT）。此外，多个使用PBT治疗局部晚期NSCLC的临床研究结果表明当处方剂量超过60Gy时，质子治疗疗效非常好。但也有部分研究结果表明使用高剂量质子放射治疗时会出现严重的食管毒性反应。但即便是使用PBT，III期NSCLC的剂量增加问题对于医生来说也是一个挑战。
随着IMRT技术的发展，临床研究已经证实IMRT的疗效优于3DCRT，但明确IMRT与PBT哪一个疗效更好，需要更多的随机对照试验。
随着肺癌患者生存时间的延长，原位或邻近区域肿瘤复发率也有所增加。由于正常组织放射线耐受剂量的限制，这类患者的治疗通常充满挑战，既往接受同步放化疗治疗的NSCLC患者5年局部复发率接近30%。对于这类患者的治疗可以考虑使用高剂量再程放疗，但光子再程放疗的疗效仍差强人意。McAvoy等人对33位接受质子再程放疗的复发NSCLC患者的疗效进行了回顾性分析，中位随访时间11个月，患者质子再程放疗1年总生存率、疾病无进展生存率、局部控制率和无远处转移生存率分别为47%、28%、54%和39%。表明质子可以作为复发NSCLC患者的可选治疗方案之一，但出现局部复发、远处转移和毒性反应的可能性也比较高。因此在实施过程中应该权衡每一位患者接受质子再程放疗的优势和风险。（质子中国 编译报道）
参考资料：Hideyuki Harada,Shigeyuki Murayama.Proton beam therapy in non-small cell lung cancer: state of the art.
Sarah A. McAvoy, Katherine T. Ciura,et al.Feasibility of proton beam therapy for reirradiation of locoregionally recurrent non-small cell lung cancer