药物合成工艺路线评价标准III—化学制药工艺学10

6 环境影响最小化

传统的化学制药工业会产生大量的废弃物（PS：每生产一吨原料药会产生25到100吨废弃物，E因子的概念），虽然经过无害化处理，但仍会对环境产生不良影响。解决化学制药工业污染的关键是采用绿色工艺，使其对环境的影响趋于最小化，从源头上减少污染物的产生（绿色化学的核心原则）。

工艺路线的“绿色度”（greenness），可从整条路线的原子经济性、各步反应的效率、所用试剂的安全性、废弃物的数量以及对于环境的影响等方向来考虑。各步反应的效率包括产物的收率和反应的选择性。从原子经济性来考虑，加成反应最为可取；取代反应次之；消除反应尽量避免；保护基策略是下下策。只有提高反应效率，才有可能减少过程中的废弃物。试剂的安全性主要强调合成路线中所涉及的各种试剂、溶剂多应该是毒性小或者易回收的物质，最大限度的避免使用易燃、剧毒、强腐蚀性、高毒性化学品。

7 兼顾收率/成本/经济效益

路线收率和原料成本直接影响原料药的成本。而经济效益则由药品价格和成本决定。药品成本还与环保、能耗、设备、人工、安全等多种因素有关。药品价格与药品自身的品质有关（纯度、杂质成分）。因此，我们在选择和评价路线时要兼顾收率、成本和原料药品质，在保证环保、质量和安全达标的情况下，尽量保证经济效益最大化。

8 专利问题

开发一类新药需要花费大量的时间和经费，而如果新药开发成功又会带来巨大的经济效益，如抗流感病毒药物奥司他韦（奥司他韦—药物史系列9）、抗抑郁药物安定（安定—药物史系列5）都是年销售超过10亿美元的“重磅炸弹”。因此药物合成工艺路线的专利保护是最严格的，几乎所有著名的药物都或多或少的存在专利权纠纷（专利公开的除外）。

专利是受法律保护的发明创造，有时限，有国界。一般专利的保护期为20年（从申请日算起）。专利权具有独占和排他性。只有专利到期以后，其他国家和制药厂才可生产仿制药。具有新型性、创造性和实用性的药物合成工艺路线可以申请专利。选择工业化路线时必须要注意工艺方法是否涉及专利问题。工艺路线超出了已被授权的发明专利保护范畴，或超出了专利的保护期限，则可在生产中使用该路线。反之，必须依法征得专利权人的同意或许可。

实例1：吡格列酮和罗格列酮的合成

对于同一种化学结构类型的药物，可以通过改变原材料，规避专利问题，开创具有独立知识产权的药物生产工艺。例如噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂，代表性药物有武田公司的吡格列酮和史克公司的罗格列酮。这两种药物结构基本相同，但是合成方法却各有特点。