子宫内膜癌的分子分型
子宫内膜癌（EC）在我国居女性生殖系统恶性肿瘤的第二位，据2019年国家癌症中心统计，我国EC发病率为10.28/10万，死亡率为1.9/10万。约70%的EC诊断时属于临床早期，预后好，但是晚期或更具侵袭性的患者可能无法通过辅助治疗治愈。
正确的亚型分类对于选择合适的辅助治疗方案至关重要。肿瘤形态学是目前EC分类的基础，但缺乏重复性，尤其在高级别子宫内膜样癌和浆液性癌中，很难正确分型，限制了形态学分类作为预测风险和制定治疗方案的指导作用，而子宫内膜癌的分子分型弥补了传统分型的不足。
子宫内膜癌经典分子分型模型
01 TCGA分型
2013年癌症基因组图谱（TCGA）利用微阵列和测序技术对373例子宫内膜癌进行了基因组、转录组和蛋白质组学特征分析，在完全可评估的232例中，将EC划分为4类不同预后的亚型——POLE超突变组（7%）、微卫星不稳定高突变组（28%）、低拷贝数变异（CNL）组（39%）和高拷贝数变异（CNH）组（26%）。
其中，如下图所示，POLE超突变型具有高的突变频率（232 × 10−6 / Mb），且与高肿瘤级别（G3）相关，预后最佳[1]。但TCGA复杂的分型方法以及昂贵的检测成本并不适合临床开展应用。
子宫内膜癌突变图谱
02 PromisE分型
2015年，Talhouk等研究团队[2]基于TCGA数据及152例EC的队列研究，利用NGS技术检测POLE Exon 9~14，IHC检测MMR和TP53替代MSI检测和拷贝数分析，重现了TCGA的生存曲线。不同的是该分型方法先进行MMR检测，以便尽可能早的去识别Lynch综合征。其临床指导意义在2017年Aline Talhouk PhD等研究团队基于319例的临床EC样本中亦得到了验证[3]。
03 TransPORTEC分型
2015年Ellen Stelloo研究团队[4]基于116例高风险EC的TransPORTEC分型研究中， 采用Sanger测序检测POLE Exon 9&13 ，IHC检测TP53，以及PCR-CE方法检测MSI，将EC分为POLE突变、MSI-H 和TP53突变以及NSMP（无突变）型4个不同预后的组别。其中POLE突变型与MSI-H型预后最佳。
约3-6%的EC具有一种以上的分子分型特征，Alicia León-Castillo的研究团队[5]发现，POLEmut-dMMR患者的基因组结构及预后与POLEmut-MSS肿瘤相似。在TransPORTEC的分型中[6]，分型顺序与TCGA一致(研究中1.7%的POLEmut-TP53abn型，2.2%的POLEmut-dMMR型，0.7%的POLEmut-dMMR-TP53abn型，属于POLE超突变型。2.7%的dMMR-TP53abn型属于dMMR型)。
Transprotec的分型顺序
EC分子分型的临床意义
01 作为形态学分型的补充
分子分型与形态学分型存在较大的差异，研究显示病理医生分类为高级别子宫内膜样的肿瘤中，有大约25%的肿瘤具有类似于子宫浆液性癌的分子表型，包括频繁的TP53突变和广泛的体细胞拷贝数改变(SCNA)。
2020v1版子宫肿瘤NCCN指南[8]首次将EC分子分型纳入指南当中，分型顺序与TCGA及TransPROTEC 分型一致。指南建议POLE、MSI/MMR、TP53检测可以作为EC组织形态学分型的补充。
02 预后预测
目前EC三种主流的分型方法中，无论TCGA及更适合常规临床的TransPORTEC和ProMisE分类系统，均已证实不同分子亚群的预后意义[7]。基于PORTEC-3的临床试验中，研究结果表明，POLE突变组的5年无复发生存率最高，达到98％。
子宫内膜癌患者分子亚群的分布
03 治疗方案指导
在Alicia Leon-Castillo等研究团队[6]对423例PORTEC-3研究中的高风险EC的分子分型中，无论组织学类型如何，TP53突变型肿瘤辅助放化疗（CTRT）能显着改善无复发生存期（RFS）。POLE 突变型EC患者无论是否化疗都具有极好的 RFS。
2020 ESGO/ESTEO/ESP子宫内膜癌患者管理指南推荐所有的EC患者都进行分子分型检测，尤其是高级别肿瘤。建议对于I-II期EC，对于POLE突变型，应考虑省略辅助治疗（证据等级：III；推荐等级 A）[9]。
另外，前瞻性研究PORTEC-4a[10]入组500例中高风险的子宫内膜样癌患者，术后采用基于分子风险谱的观察、阴道近距离放疗或盆腔外照射放疗与标准辅助阴道近距离放疗比较（该研究尚未得出结论）。
04 免疫治疗疗效预测
由于POLE突变型肿瘤具有突变负荷较高的特征，使新抗原的数量显著增多，增加了肿瘤细胞的免疫原性，利于诱发机体抗肿瘤免疫反应，因此更容易从PD-1/PD-L1抑制剂中治疗获益。目前已有多项以POLE作为分子标记的免疫治疗方案已在临床实验当中。
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向上滑动阅览参考文献
[1] Levine, D., et al. (2013). Integrated genomic characterization of endometrial carcinoma. Nature.
[2] Talhouk, A., et al. (2015). A clinically applicable molecular-based classification for endometrial cancers. Br J Cancer.
[3] Talhouk, et al. (2017). Confirmation of promise: a simple, genomics‐based clinical classifier for endometrial cancer. Cancer.
[4]Stelloo, E., et al.（2015）. Refining prognosis and identifying targetable pathways for high-risk endometrial cancer; a TransPORTEC initiative. Mod Pathol.
DOI: 10.1038/modpathol.2015.43
[5]León-Castillo A, et al. (2020).Interpretation of somatic POLE mutations in endometrial carcinoma. J Pathol.
[6] León-Castillo A,et al.(2020). TransPORTEC consortium. Molecular Classification of the PORTEC-3 Trial for High-Risk Endometrial Cancer: Impact on Prognosis and Benefit From Adjuvant Therapy. J Clin Oncol.
[7] Urick ME, Bell DW. (2019).Clinical actionability of molecular targets in endometrial cancer. Nat Rev Cancer.
[8] NCCN Guidelines Version 1.2020 Endometrial Carcinoma
[9] Concin N,et al. (2021). ESGO/ESTRO/ESP guidelines for the management of patients with endometrial carcinoma. Int J Gynecol Cancer.
[10] Anne Sophie V M van den Heerik, et al. (2020). Portec-4a: international randomized trial of molecular profile-based adjuvant treatment for women with high-intermediate risk endometrial cancer. International Journal of Gynecological Cancer.
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