改善阿尔茨海默病的2项重要症状 生酮饮食或比药物更胜一筹
既往，公认葡萄糖是大脑的唯一能量来源。目前，这一理念被颠覆，大脑其实更像一个混合动力引擎，葡萄糖或酮体都可作为其燃料。这一发现意义重大，为用生酮饮食来干预阿尔茨海默病（AD）提供了理论依据。
2021年2月，新西兰和荷兰学者发表在《Alzheimers Res Ther》的一项研究初步证实，生酮饮食很惊艳，改善阿尔茨海默病患者日常功能和生活质量，或比药物治疗更胜一筹。
尽管学者在预防痴呆和痴呆后予以补救等方面作出了大量努力，但痴呆仍然是一个需要优先考虑的公共卫生问题。大多数痴呆患者都为AD，这是一种典型的导致认知和功能进行性下降的疾病。支持治疗仍然是主要的治疗手段，亟需新的策略。
理论上，生酮饮食可以缓解AD患者大脑的能量代谢受损，从而改善认知、日常功能或生活质量。生酮饮食是指高脂肪低碳水饮食，使身体的供能由糖类向脂肪转变。神经元不能直接代谢脂肪，但肝脏可将脂肪转化为酮类，而酮类可以作为神经元的主要能量来源。
在典型的西方饮食中，血液中的酮——β-羟基丁酸酯的浓度不到大脑能量需求的5%，其血液浓度很少超过0.5 mmol/L。相比之下，生酮饮食会导致“生理性酮病”，其血液浓度超过0.5～0.6 mmol/L，使得β-羟基丁酸对大脑能量代谢的贡献更大。与葡萄糖相比，酮可产生更多能量。AD患者脑中的酮代谢保持正常，从而可能补偿脑胰岛素抵抗和葡萄糖代谢不足。生酮饮食还会上调线粒体的生化反应，诱导柠檬酸循环和呼吸链相关基因的表达，从而增加神经元的能量产生。
发表在《Alzheimers Res Ther》的本项随机交叉试验，旨在确定12周的改良生酮饮食能否改善医院门诊AD患者的认知、日常功能或生活质量。
将临床确诊AD的患者随机分配至改良生酮饮食组或常规饮食组（指南推荐的低脂健康饮食），并将他们纳入一项单一分期、评估者设盲、两阶段交叉试验中（两个12周治疗期，间隔10周的洗脱期）。
主要结局为Addenbrookes认知功能检查-III（ACE-III）量表、AD合作研究-日常生活活动（ADCS-ADL）量表和AD生活质量（QOL-AD）问卷12周内变化的平均值。次要结局考察心血管风险因素的变化和不良反应。
26例患者被随机分配，其中21例（81%）完成生酮饮食；只有1例因生酮饮食而退出。
在生酮饮食过程中，患者达到持续生理性酮症（12周平均β-羟基丁酸水平：0.95±0.34 mmol/L）。与常规饮食相比，生酮饮食组患者个体ADC-ADL（+3.13±5.01分，P=0.0067）和QOL-AD（+3.37±6.86分，P=0.023）的平均得分显著增加；ACE-III也增加，但不显著（+2.12±8.70分，P=0.24）。
心血管风险因素的变化大多是有利的，不良反应轻微。
这是第一项考察生酮饮食对AD患者影响的随机试验。结果发现，对AD患者应用12周改良生酮饮食，或可获得较高的保留率、依从性和安全性。与常规饮食相比，采用生酮饮食的患者在日常功能和生活质量方面有所改善，这两个因素对痴呆患者非常重要。
在26例被随机分组的患者中，21例（81%）完成了生酮饮食。与既往的AD生酮饮食研究相比，这一比例相对较高。此外，一半的患者和研究合作者表示，他们打算试验后继续生酮饮食。
生酮饮食的口感通常较差，为此，研究者对生酮饮食进行了改良，采用价格可负担且简单的食谱，满足AD患者对甜食的典型偏好。高保留率可能还与剔除了可对胃肠道产生不良影响的中链甘油三酯油以及教育计划有关。重要的是，只有1例停止生酮饮食归因于其不良影响，甚至研究和合作者都很有积极性。剩下的4例未完成者表示，没有兴趣改变他们的日常饮食，这表明在AD患者开始生酮饮食时，患者的动机至关重要。
与常规饮食相比，生酮饮食患者的认知改善趋势不明显，ACE-III增加2.12±8.70分。生酮饮食患者中载脂蛋白E4携带者较高；部分研究提示，酮能量代谢可能对载脂蛋白E4携带者不利。
与常规饮食相比，生酮饮食患者的日常功能有所改善。鉴于目前认为，ADCS-ADL变化2分有临床意义，研究观察到增加了3.13分，意味着生酮饮食给患者带来了有意义的益处，药物治疗也很少达到这一程度。日常功能的持续下降是AD的核心特征，这一发现可能具有潜在重要意义。
与常规饮食相比，生酮饮食患者的生活质量也有所改善。考虑到目前认为QOL-AD变化3分有临床意义，研究观察到增加3.37分，再次表明生酮饮食可能提供实质性益处。相比之下，胆碱酯酶抑制剂对生活质量的影响不一。
生酮饮食对心血管危险因素是否有益，仍有争议。本研究中观察到的变化大多是有利的。该研究中患者普遍超重，对生酮饮食带来的体重减轻比较满意。
总之，生酮饮食有望作为AD可行和有效的治疗策略，但需要更大规模和更长时间的研究来验证。
（选题审校：吴紫阳 编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）
参考资料：
Alzheimers Res Ther. 2021 Feb 23;13(1):51.
Randomized crossover trial of a modified ketogenic diet in Alzheimer's disease
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33622392/