《细胞》子刊：生酮饮食再爆弊端！科学家发现，生酮饮食会通过影响肠道菌群，增加小鼠间歇性缺氧诱导的认知...
谁没有为多吃一块小蛋糕而拼过命呢？对对，我这是在通过生酮饮食来减肥，快把小蛋糕拿来吧你！
停停停，首先，人家吃的是生酮蛋糕，不要为自己的糖瘾找借口~其次，在“饮食圈”一度爆红的生酮饮食，吸引了很多研究，有一些“正面新闻”，比如有助于无痛戒酒、改善肺部屏障功能等；但“黑料”也不少，比如会引起口臭、便秘、增加高胆固醇和心脏病风险等。[1-4]
近日，由来自美国加州大学的Christine A.Olson和Elaine Y.Hsiao带领团队在《细胞》子刊Cell Host & Microbe发表了一篇文章。他们发现生酮饮食会增强小鼠间歇性缺氧诱导的认知障碍， 并且发现这是由一类肠道菌群通过Th1细胞所介导的。[5]
这不仅为人们对肠道菌群影响认知障碍的了解添了一笔，还为生酮饮食的弊端补了一刀。
论文首页截图
有一种饮食，既能吃的爽还能减肥，那就是生酮饮食（KD）。
生酮饮食是一种由高脂肪、极低碳水化合物和适当蛋白质搭配的饮食方案，用脂肪来代替碳水化合物给人体供能，起初是用于治疗儿童难治性癫痫的非药物疗法。一些研究表明，它可以降低认知障碍的风险，并且已经用于人类神经退行性改变和认知障碍的治疗；但也有研究称，它可能会促进认知障碍的发生。[6-9]
于是，A.Olson和她的同事们在生酮饮食的基础上，添加了一个能够引起认知障碍的因素——间歇性缺氧（用于模拟阻塞性睡眠呼吸暂停，比如打鼾），再来看看生酮饮食与认知障碍之间到底有什么古怪。
他们先用常规饮食喂养小鼠，并把它们分成两组，分别放在正常供氧和间歇性缺氧的常压环境中，几天后用巴恩斯迷宫（Barnes maze）测试，对小鼠的认知障碍进行评估。结果再次验证了间歇性缺氧能够引起小鼠的认知障碍。
接下来，研究者们又喂养了一批生酮饮食的小鼠，同样放在这两种供氧环境中进行观察。结果发现，在间歇性缺氧的条件下，和常规饮食小鼠相比，生酮饮食小鼠的认知障碍明显更加严重。换句话说，生酮饮食加剧了间歇性缺氧引起的认知障碍。
生酮饮食加剧了间歇性缺氧引起的认知障碍。
（KD：生酮饮食；CD：常规饮食；Mock：正常供氧；Hyp：间歇性缺氧；SPF：无特定病原微生物的小鼠）
这吃上面出了问题，肠道菌群可脱不了干系了。而且已有很多研究表明，肠道菌群对认知障碍有影响[10,11]。还记得吗，前几天的文章就提到肠道菌群要为熬夜影响认知障碍而背锅~ [12]
为了探清肠道菌群的“底细”，A.Olson和她的同事们先给小鼠喂了点抗生素，灭了肠道菌群，然后再用生酮饮食喂养这些小鼠，放在不同供氧条件下进行观察。结果发现，肠道菌群的缺失缓解了由生酮饮食和间歇性缺氧协同引起的小鼠认知障碍。
而后，他们又把不同饮食下的小鼠肠道菌群，定植于无菌小鼠，并将这些小鼠放在不同的供氧环境中。测试结果显示，在这几组小鼠中，那些既接受了生酮饮食下肠道菌群定植，又放在了间歇性缺氧环境中的小鼠，它们的认知障碍更加严重。
这下足以说明，生酮饮食能够加剧间歇性缺氧引起的认知障碍，是肠道菌群在其中作梗。
没有了肠道菌群，间歇性缺氧条件下进行生酮饮食的小鼠，认知障碍有所缓解。
（Abx：广谱抗生素）
既然锁定了是肠道菌群影响了认知障碍，那么是何方菌群在此作乱，又作了什么乱？
通过对比分析不同供氧条件下进行生酮饮食的小鼠粪便，A.Olson和她的同事们发现两类菌群的丰度有差异：间歇性缺氧的小鼠粪便中，Bilophila菌群丰度更高，Clostridium cocleatum菌群丰度更低。经过粪便菌群定植，发现Bilophila菌群的富集对于生酮饮食加剧间歇性缺氧引起认知障碍的作用才是至关重要。
进一步研究发现，Bilophila菌群是通过引起小鼠体内表达IFNg的Th1细胞增多，从而对海马体功能（hippocampal activity)造成损伤的。
在生酮饮食和间歇性缺氧的条件下，Bilophila菌群富集，导致表达IFNg的Th1细胞增多，从而引起认知障碍。
总而言之，研究者们发现生酮饮食会加剧间歇性缺氧引起的认知障碍，并且是由肠道菌群所介导。在生酮饮食和间歇性缺氧的双重条件下，肠道菌群Bilophila富集，引起表达IFNg的Th1细胞数量增多，进而对海马体功能造成损伤，增加认知障碍的风险。
不过，这其中具体的分子机制还不得而知，需要后续的探索。
看来，“吃“确实是个大学问。无论是医学指导下的减肥计划，还是神经退化和认知障碍的治疗方案，进行生酮饮食时的注意事项又多了一个~
编辑神叨叨
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参考文献：
[1]Wiers, C. E. et al. Ketogenic diet reduces alcohol withdrawal symptoms in humans and alcohol intake in rodents. Sci Adv 7, doi:10.1126/sciadv.abf6780 (2021).
[2]Goldberg E L, Molony R D, Kudo E, et al. Ketogenic diet activates protective γδ T cell responses against influenza virus infection[J]. Science immunology, 2019, 4(41).
[3]Abbasi J. Interest in the Ketogenic Diet Grows for Weight Loss and Type 2 Diabetes. JAMA. 2018 Jan 16;319(3):215-217.
[4][3] Bueno NB, de Melo IS, de Oliveira SL, da Rocha Ataide T. Very-low-carbohydrate ketogenic diet v. low-fat diet for long-term weight loss: a meta-analysis of randomised controlled trials. Br J Nutr. 2013 Oct;110(7):1178-87.
[5]Olson CA, Iñiguez AJ, Yang GE, Fang P, Pronovost GN, Jameson KG, Rendon TK, Paramo J, Barlow JT, Ismagilov RF, Hsiao EY. Alterations in the gut microbiota contribute to cognitive impairment induced by the ketogenic diet and hypoxia. Cell Host Microbe. 2021 Jul 30:S1931-3128(21)00337-1.
[6]Bahr, L.S., Bock, M., Liebscher, D., Bellmann-Strobl, J., Franz, L., Pruß, A., € Schumann, D., Piper, S.K., Kessler, C.S., Steckhan, N., et al. (2020).Ketogenic diet and fasting diet as Nutritional Approaches in Multiple Sclerosis (NAMS): protocol of a randomized controlled study. Trials 21, 3.
[7]Lauritzen, K.H., Hasan-Olive, M.M., Regnell, C.E., Kleppa, L., ScheibyeKnudsen, M., Gjedde, A., Klungland, A., Bohr, V.A., Storm-Mathisen, J., and Bergersen, L.H. (2016). A ketogenic diet accelerates neurodegeneration in mice with induced mitochondrial DNA toxicity in the forebrain. Neurobiol.Aging 48, 34–47.
[8]Phillips, M.C.L., Murtagh, D.K.J., Gilbertson, L.J., Asztely, F.J.S., and Lynch,C.D.P. (2018). Low-fat versus ketogenic diet in Parkinson’s disease: a pilot randomized controlled trial. Mov. Disord. 33, 1306–1314.
[9]van Berkel, A.A., IJff, D.M., and Verkuyl, J.M. (2018). Cognitive benefits of the ketogenic diet in patients with epilepsy: A systematic overview. Epilepsy Behav 87, 69–77.
[10]O’Toole, P.W., and Jeffery, I.B. (2015). Gut microbiota and aging. Science 350,1214–1215.
[11]Marques, T.M., Wall, R., Ross, R.P., Fitzgerald, G.F., Ryan, C.A., and Stanton, C. (2010). Programming infant gut microbiota: influence of dietary and environmental factors. Curr. Opin. Biotechnol. 21, 149–156.
[12]Wang Z, Chen WH, Li SX, et al. Gut microbiota modulates the inflammatory response and cognitive impairment induced by sleep deprivation. Mol Psychiatry. 2021;10.1038/s41380-021-01113-1. doi:10.1038/s41380-021-01113-1
本文作者 | 张艾迪