【综述】抗癫痫药物在脑转移瘤治疗中的应用

《Neurosurgery Clinics of North America 》杂志 2020年10月刊载美国[31(4):589-601.]美国Vanderbilt University School of Medicine 的Meredith A Monsour, Patrick D Kelly, Lola B Chambless撰写的《抗癫痫药物在脑转移瘤治疗中的应用Antiepileptic Drugs in the Management of Cerebral Metastases 》（doi: 10.1016/j.nec.2020.06.008.）。

癫痫发作是中枢神经系统转移瘤的常见和使人衰弱的（debilitating）并发症。对术前预防性使用抗癫痫药物(AEDs)仍存有争议，但占优势的证据表明，它无助于预防癫痫发作，反而会带来显著的不良事件风险。对预防术后癫痫发作的研究并没有显示出实质性的好处，但这种做法仍然很普遍。根据患者特定的因素，如肿瘤的位置和原发肿瘤的组织学，仔细分析癫痫发作的风险，应该指导医生决定是否开始和中止预防性AED治疗。

重点

●15%到25%之间的脑转移瘤患者在病程的某个时刻会出现癫痫发作。

●未发生过癫痫或类似癫痫发作情形（seizurelike episode）的患者在手术前不应常规进行癫痫发作预防性治疗（not be routinely placed on seizure prophylaxis preoperatively）。

●非手术患者如果没有既往的癫痫发作史则不需要预防癫痫发作。

●现有的文献并不支持常规使用术后预防癫痫，尽管这种做法在神经外科医生中很常见。

●停用抗癫痫药物的时机应根据包括复发风险、预期寿命和抗癫痫药物的不良反应等患者的具体因素来指导。

大约10%到40%的成年癌症患者会发生脑转移。虽然与原发性脑肿瘤相比，转移性病变的患者较少癫痫发作，但发生率仍高达15%至25%。癫痫发作可以用许多（any number of）抗癫痫药物(AEDs)有效地治疗或预防，但这些药物有相关的风险和副作用。。在决定用AED治疗患者时，必须仔细权衡癫痫发作的风险和治疗的潜在副作用。

对转移性脑瘤患者来说，癫痫发作的不良影响是很多的。癫痫被认为是脑瘤患者长期残疾的最重要的危险因素。特别是术后癫痫发作与相当高的发生率、较长的住院时间和较高的再入院率有关。对与癫痫发作相关的并发症发生率的担忧常常促使医生寻求积极的治疗或预防癫痫。

然而，AED与不良反应相关，可导致大量的残疾、致死致残率。脑肿瘤患者抗惊厥药物的不良反应的发生率和严重程度可能比一般人群高20%至40%。更广泛地说，AED可能会深刻地影响患者的生活质量，并与认知缺陷、社交功能障碍和不良事件(如疲劳、恶心和体重变化)的可感知的增加（perceived increase）有关。因此，在开始治疗，特别是预防性治疗之前，必须仔细分析其风险和益处，因此也很重要（A careful analysis of the risks and benefits must therefore be heavilyweighed before initiating treatment, particularly prophylactically.）。

尽管一些系统综述和荟萃分析表明预防性治疗对该问题没有益处，但是一项最近的调查研究发现，超过63%的外科医生在脑肿瘤切除术后对无既往癫痫发作史的患者进行预防癫痫发作的治疗。鉴于证据与实践之间的显著差异，以及在治疗决策上缺乏共识，本文简要总结了当前关于脑转移瘤患者使用AED的证据和临床建议。

治疗适应症

抗癫痫治疗可以在术前、术中和术后给药，目的是进行一级或二级预防。一级预防是传统预防的同义词。二级预防指的是AED治疗，旨在减轻已经经历过癫痫发作的患者再次发作的风险。这篇文章考虑在医疗和两种类型的预防的每个阶段内治疗的适应证。表1和表2分别提供了关于AED预防问题的指南和研究摘要。

表1.已发表的指南和实践参数的概要

组织	年份	建议
AAN(美国神经病学学会）	2000	●“在新诊断的脑肿瘤患者中，抗惊厥药物对防止首次癫痫发作无效。由于预防性抗惊厥药物缺乏疗效和潜在的副作用，不应常规应用于新诊断的脑肿瘤患者。” ●“对于没有发生过癫痫发作的脑瘤患者，在术后第一周后逐渐减少使用和中止使用抗惊厥药物是合适的，特别是对于那些医学上稳定且正在经历抗惊厥相关副作用的患者。”
CNS（神经外科医生大会）	2010	●“对于有脑转移瘤的成人患者，如果他们没有因转移性脑部疾病发作过癫痫，不建议常规预防性使用抗惊厥药物。”
CNS（神经外科医生大会）	2019	●“对于未接受过手术切除且无癫痫发作的脑转移瘤患者，不建议预防性使用抗癫痫药物（AED）。” ●“对于无癫痫发作的脑转移瘤患者，不推荐常规开颅术后应用AED治疗。”

表2评估中枢神经系统转移瘤患者预防性抗癫痫药物使用的回顾性和随机对照试验的研究设计细节。

一级预防

术前预防

美国神经病学学会(AAN)在2000年发布了新诊断的脑肿瘤患者的AED预防指南;这些指南建议对未发生过癫痫发作的患者不要进行AED预防。同样,出版的2010年神经外科医生大会（the Congress of Neurological Surgeons，CNS in 2010）系统综述和临床实践指南没有推荐对没有癫痫发作的中枢神经系统转移瘤患者预防性使用抗惊厥(美国神经外科医生协会/神经外科医生大会（CNS）推荐3级,参见表1)。

在2019年,神经外科医生大会（CNS）发表关于预防性AED治疗脑转移患者的更新指南。这些指南也建议对无癫痫发作史的患者不要进行预防性AED治疗，这一建议随后得到美国临床肿瘤学学会(ASCO)和神经肿瘤学学会(SNO)的认可。

这些基于循证的综述中包括的许多研究将未接受任何预防性AED治疗的患者与术前、术后或术前术后均接受预防治疗的患者进行比较。没有研究直接探讨术前预防对术后癫痫发作发生率的独立影响。

术中预防

文献中没有专门对术中AED使用做过评估,虽然许多术后预防的研究包括术中剂量作为治疗方案的一部分(见表2)。术中治疗对接受唤醒开颅术(主要为神经胶质瘤切除术)的患者特别关注,但即使在这个背景下,具体做法是不同的（practice is varied）。一项回顾性调查究发现，AED的类型与术中癫痫发作的给药时机和唤醒开颅术失败率之间没有关系。

术后预防

预防术后癫痫发作已得到广泛研究，但仍是一个有争议的问题。在文献中，既往无癫痫发作史的患者开颅术后癫痫发作发生率在7%到18%之间。2000年美国神经病学学会（AAN）指南建议术后预防应由外科医生自行决定。许多外科医生支持对接受幕上开颅手术的患者(不考虑指征)使用预防性AED，以防止术后早期癫痫发作。虽然这种做法的证据是薄弱的，癫痫发作的基线风险是低的，但由于其潜在的严重的神经系统后果，给予高度重视以避免早期的术后癫痫发作。

与此相反，神经外科医生大会（CNS）目前给出了3级的建议，反对队既往无癫痫病史的患者使用术后癫痫发作预防。该指南基于1990年、2013年和2014年发表的3项研究。

1990年Franceschetti和他的同事发表了一项研究，对63例接受幕上肿瘤切除术后接受AED治疗(苯妥英或二线苯巴比妥phenytoin or second-line phenobarbital))或常规医疗的患者进行了前瞻性随机分组。各组中有13例(10.2%)发生脑转移。7%的AED组患者术后出现早期癫痫发作(手术后1周内)，而18%的不接受AED组患者出现了早期癫痫发作(p=0.64)。晚期癫痫发作(术后>1周)发生在AED组12%，而不接受AED组21%(P=0.64)。

Wu和他的同事们在2013年的研究中前瞻性地随机选取了123例脑肿瘤患者在术后7天接受苯妥英或不接受AED治疗。AED组中39例(62.9%)和对照组中38例(62.3%)患有脑转移瘤。在所有患者中（Across disorders），24%的苯妥英组患者在手术后30天内发生癫痫发作，而18%的不接受AED组患者发生癫痫发作(P =0.51)。

2014年，Ansari和他的同事们回顾性调查202例接受脑肿瘤切除术且无先前的（antecedent）癫痫发作的患者的AED的使用情况和癫痫发作频率。AED组53例(39.6%)，对照组33例(48.5%)发生脑转移。总的来说，研究发现接受AED预防和未接受AED预防的患者在术后(术后长达321天)癫痫发作风险方面没有差异。考虑到癫痫发作风险和AED反应在不同组织学之间的异质性，在任何纳入的研究中，脑转移瘤并不是单独接受评估的疾病这一事实是一个重要的限制。

在为2019 CNS指南进行文献检索的这段时间内，Kamenova及其同事在2家机构对接受脑肿瘤切除术的匹配队列患者，比较了预防性术后AED治疗和不治疗。AED组14例(12.8%)和对照组41例(19.3%)患有转移瘤。重要的是，这项研究使用了左乙拉西坦（levetiracetam），一种较新的药物，副作用更少，受到神经外科医生的青睐。研究人员发现两组患者术后癫痫发生无统计学差异，进一步支持不使用预防性术后AED的建议(左乙拉西坦组n=10，对照组n= 21;P=0.69)。

非手术患者

2019年CNS指南提出了AED预防是否能降低非手术脑转移瘤患者癫痫发作风险的问题。基于彻底的文献综述，CNS提出了3级建议，反对在该患者人群中使用预防性AED。Forsyth及其同事(2003)和Glantz及其同事(1996)分别进行了两项独立的随机对照试验（RCTs） 来起草这一建议。Forsyth和同事的研究随机抽取了100例患者(其中60例患有脑转移瘤)接受3个月的AED(苯妥英或苯巴比妥)或不接受AED。在总组和亚组分析中，转移瘤患者的癫痫发作发生率没有显著差异。Glantz和他的同事们将74例患者随机分为两组，一组接受丙戊酸（valproic acid）治疗，另一组接受安慰剂（placebo）治疗(其中59例有脑转瘤移)。研究发现12个月内癫痫发作的发生率无统计学差异。

放射外科治疗的患者

立体定向放射外科(SRS)越来越多地应用于脑转移瘤的治疗。与全脑放射治疗(WBRT)相比，SRS治疗的癫痫发作风险较低，在5%到13%之间。目前在该人群中还没有明确的AED治疗指南，这导致了提供者实践的异质性。许多临床医生采取保守的方法；最近对500名放射肿瘤科医生进行的一项调查发现，79%的受访者表示他们很少或从不开抗惊厥药，而只有不到10%的人通常或总是推荐使用AED。在SRS治疗期间或之后处方AED的受访者中，推荐的 治疗持续时间少于1周、1 - 2周和大于2周的分别占35%、25%和41%。一些提供者可能会根据感知的癫痫发作的风险来推荐AED治疗;例如，在重要功能区有病灶的患者中，疑似有较高的发作风险。然而，目前还没有证据支持在SRS治疗之前使用预防性AED。

二级预防

专业共识认为，任何脑瘤患者在第一次癫痫发作时都应该开始接受AED治疗，因为有大脑结构紊乱的患者癫痫发作的可能性很大。当这些患者继续接受手术治疗时，相比那些从未有癫痫发作的患者他们术后癫痫发作的风险较大。因此，术前AED治疗也应持续到术后期。

治疗的选择

药物选择

一旦确定了AED治疗的适应证，确定一个安全有效的治疗方案就需要了解每种药物潜在的不良反应和药物-药物相互作用。药物相互作用在脑转移瘤人群中尤为重要，因为许多患者同时接受强效（potent）全身化疗药物治疗。

在脑瘤患者中，卡马西平（carbamazepine）、苯妥英（phenytoin）、苯巴比妥（phenobarbital）和丙戊酸（valproic acid）等较老的药物是被研究得最充分的抗癫痫药物。然而，目前的医生实践似乎与脑瘤文献中评估的药物不一致。在肿瘤切除后对既往无癫痫发作史的患者进行预防癫痫治疗的外科医生中，估计有63%使用左乙拉西坦（levetiracetam）药物。这种偏好归因于左乙拉西坦治疗局部和全面性癫痫的疗效，其相对有利的副作用，以及不需要常规监测血清浓度的事实。

对左乙拉西坦的偏爱也可能是由于医生希望避免酶诱导的AED可能干扰化疗治疗。表3列出了常见AED与美国食品和药物管理局(FDA)批准的肺癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌和头颈部癌化疗药物之间的主要相互作用。细胞色素（cytochrome）P450 3A4酶的强诱导剂(如卡马西平、苯巴比妥、苯妥英)具有多种相互作用，可降低几种化疗药物的血清浓度。此外，苯妥英、卡马西平和苯巴比妥可显著降低地塞米松的血清浓度，而地塞米松在脑肿瘤患者中几乎无处不在地（ubiquitously）使用，以减少有症状的脑水肿。

表3.常见的抗癫痫药物及与其主要相互作用的美国食品和药物管理局(FDA)批准的治疗肺癌、乳腺癌、结肠癌、黑色素瘤、肾细胞癌、头颈部癌和皮肤癌(黑色素瘤)的化疗药物。

抗癫痫药物	主要相互作用的化疗药物
卡马西平	阿贝西尼	恩曲替尼	奥西替尼
	阿法替尼	厄洛替尼	紫杉醇
	阿培利司	依托泊甙	配方制剂（formulation）
	阿昔替尼	依维莫司	帕博西尼
	布加替尼	依西美坦	瑞戈非尼
	苹果酸卡博替尼	吉非替尼	瑞博西尼
	色瑞替尼	伊立替康	索拉菲尼
	考比替尼	伊沙匹隆	三苯氧胺
	克唑替尼	拉帕替尼	替西罗莫司
	达拉非尼	劳拉替尼	托瑞米芬
	多西紫杉醇	来那替尼	维莫非尼
	多柔比星	奥拉帕尼
氯硝西泮	达拉非尼
非尔氨酯	达拉非尼
加巴喷丁	——
拉莫三嗪	——
奥卡西平	——
苯巴比妥	阿法替尼	奥西替尼	瑞博西尼
	布加替尼	紫杉醇	三苯氧胺
	色瑞替尼	制剂配方（Formulation）	托瑞米芬
	克唑替尼	阿贝西尼	长春新碱
	达拉非尼	阿倍利司	阿昔替尼
	多西他赛	依西美坦	卡博替尼
	多柔比星	伊立替康	帕唑帕尼
	恩曲替尼	伊沙匹康	索拉非尼
	厄洛替尼	拉帕替尼	舒尼替尼
	依托泊甙	来那替尼	替西罗莫司
	依维莫司	奥拉帕尼	考比替尼
	吉非替尼	帕博西尼	维罗非尼
	劳拉替尼	瑞戈非尼
苯妥英	5-氟尿嘧啶	多西紫杉醇	奥西替尼
	阿贝西尼	多柔比星	紫杉醇
	阿法替尼	恩曲替尼	帕博西尼
	阿贝利司	厄洛替尼	帕唑帕尼
	阿昔替尼	依托帕苷	瑞戈非尼
	布加替尼	依维莫司	瑞博西尼
	苹果酸卡博替尼	依西美坦	索拉非尼
	卡培他滨	吉非替尼	舒尼替尼
	色瑞替尼	伊立替康	三苯氧胺
	考比替尼	伊沙匹隆	替西罗莫司
	克唑替尼	拉帕替尼	托扑替康
	达拉非尼	劳拉替尼	托瑞米芬
	地塞米松	来那替尼	维罗非尼
		奥拉帕尼	长春新碱
噻加宾	达拉非尼
丙戊酸	-
唑尼沙胺	达拉非尼

非肝脏清除药物如拉莫三嗪（lamotrigine）、左乙拉西坦（levetiracetam）、托吡酯（topiramate）和加巴喷丁（gabapentin）的药物-药物相互作用要少得多，但并不是所有这些药物都被评估用于预防脑肿瘤患者的癫痫发作。直到最近才有评论和荟萃分析评估左乙拉西坦的疗效，表明该药物可能优于较老的药物，如苯妥英和丙戊酸。拉科酰胺（Lacosamide）是一种较新的药物，在2个多中心、观察性、回顾性研究中显示对与脑肿瘤相关的癫痫(BTRE)的治疗中有效，且不良反应少。

由于特定AED药物在该人群中的证据有限且异质性，因此药物的选择主要取决于医生的经验和判断。较新的药物(主要是左乙拉西坦)在安全性、与其他治疗方法的相容性以及不需要血液水平监测等方面的优点支持其用于脑肿瘤引起的癫痫发作。目前，有合理的证据支持左乙拉西坦作为一线用药，特别是在无癫痫病史的患者中作为开颅术后预防用药。

药物的数量

无论使用何种药物，单药治疗都是可取的，因为它改善了依从性（compliance），减少了毒性或药物相互作用的风险，并降低了成本。此外，与接受多药治疗（polytherapy）的患者相比，接受AED单药治疗的与脑肿瘤相关的癫痫(BTRE)患者对其健康状况的考虑明显较好，且察觉到的不良反应较少（patients with BTRE who receive AED monotherapy have significantly better view of their health and perceive less adverse effects relative to those on polytherapy）。幸运的是，超过50%的成人肿瘤相关癫痫患者对单药治疗有反应。如果一种药物对癫痫发作的控制不佳，应验证用于治疗的血清水平，然后可增加能耐受的药物剂量（the drug dose may be increased as tolerated）。如果做不到这一点，就可以进行替代单药治疗或用另一种药物辅助治疗的试验（Failing this, a trial of an alternative monotherapy or adjuvant therapy with another agent can then be pursued.）。

抗癫痫药物的副作用

2008年Cochrane综述发现，与安慰剂或观察性对照相比，苯妥英、苯巴比妥和双丙戊酸钠（divalproex sodium）有较高的不良事件发生率(相对风险，6.10;95%可信区间，1.10 -34.63)，并没有降低脑肿瘤患者的癫痫发作率。特定AED的不良反应不断被完善，文献在理解可能使易患的患者的个体因素方面进展迅速。虽然详细描述每种药物潜在的不良反应不在本文讨论范围内，但常见的反应包括嗜睡（somnolence）、皮疹（rash）、体重变化（weight change）、认知功能障碍（cognitive dysfunction）和致畸性（teratogenicity）。

如前所述,如左乙拉西坦（levetiracetam）等较新的AED与化疗药物药物的不良事件和交互作用是不太常见的，使它们能更好地治疗BTRE。系统综述21个研究表明,与左乙拉西坦相关的最常见的副作用是嗜睡,这常是较轻的。然而，对接受左乙拉西坦治疗的患者的前瞻性研究表明，不管肿瘤的部位，发生神经精神病学不良事件(如躁动、抑郁、焦虑、情绪不稳定和精神病症状)的风险增加7倍。接受左乙拉西坦治疗的额叶肿瘤患者病情较重，提示肿瘤部位与药物之间存在协同作用。准确监测神经精神病学的副作用是至关重要的，因为这些副作用导致的依从性降低可能会导致癫痫发作控制的恶化。

治疗持续时间

在脑瘤患者中使用AED的研究所记录的治疗持续时间,与许多通过持续几个月的随访的旷日持久的（protracted treatment你courses）疗程描述不一致(见表2)。虽然在这些研究中没有标准的持续时间,没有证据表明预防性AED应该在长期的基础上继续。

少数研究显示术后预防对患者有益，主要报道的疗效和安全性仅为术后1周，这表明长期治疗无益处。此外，无论使用何种AED，延长治疗持续时间，都与患者认知和社会功能恶化的感觉、更严重的副作用和更大的痛苦有关。

AAN指南建议，特别是对于那些病情稳定且正在经历与AED相关不良反应的患者，在术后第一周后减少使用和停止使用抗惊厥药物是合适的。在一般癫痫人群中断AED的1996 AAN的治疗实践参数提出，成人无癫痫发作有2到5年的时间间隔,一个单一的癫痫类型,正常神经系统检查/智商和正常脑电图，至少有61%的机会AED停药下无癫痫发作。因为没有关于脑肿瘤患者停止AED治疗的严格的研究（no rigorous studies），应该考虑这些标准以及肿瘤复发的可能性和长期生存的预后。

神经内科咨询

没有实践指南建议是否或何时应咨询神经内科医生来管理或协同管理（comanage）AED治疗。鉴于新型AED药物的数量不断增加，当患者对神经外科医生处方的AED有禁忌症或副作用时，考虑神经内科转诊是合适的。特别是当有必要监测血液水平，滴定剂量方案（titration schedules），或非标准逐渐减少治疗时，神经内科医生也可以对多药治疗方案进行最好的监测。

局限性和未来的研究领域

目前对脑转移瘤的抗癫痫治疗的研究受到几个方法学问题的困扰。研究包括异质性药物、不同的治疗方案、小样本量和不一致的纳入标准，所有这些都容易导致大量的偏倚。这个问题被低结局事件频率所混淆（is confounded by low outcome event frequency），导致结果不充分和早期研究终止。此外，尽管新型AED在神经外科医生中很受欢迎，但对其进行评估的研究却很少。

结束语

癫痫发作是中枢神经系统转移瘤的常见并发症。术前期预防性使用AED仍有争议，但多数证据表明，它无助于预防癫痫发作，反而会带来大量不良事件的风险。对术后预防癫痫发作的研究并没有显示出实质性的好处，但这种做法仍然很普遍。根据患者的特定因素，如肿瘤的位置和原发肿瘤的组织学，仔细分析癫痫发作的风险，应该指导医生决定是否开始和停止预防性AED治疗。