5年前人们为它欢声雷动，5年后看内分泌大咖如何评价 | CDS大会回顾

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距离EMPA-REG OUTCOME结果公布已有五年，相关的事后分析、真实世界研究不断涌现，快来看看今年的CDS大会上内分泌大咖们对此有何解析！

五年前的斯德哥尔摩，在欧洲糖尿病研究协会（EASD）年会上，举世瞩目的EMPA-REG OUTCOME结果公布，随之，会场欢声雷动。EMPA-REG OUTCOME研究对糖尿病的治疗具有里程碑式意义，它让世界从降糖治疗时代迈进到降糖同时兼顾心肾保护的时代。
五年后，在刚刚结束的中华医学会糖尿病学分会第二十四次全国学术会议（2020 CDS）大会的分会场上，由北京大学人民医院纪立农教授、复旦大学附属中山医院李小英教授担任主持，贵州医科大学附属医院时立新教授、同济大学附属第十人民医院曲伸教授、以及上海交通大学医学院附属新华医院苏青教授带我们回顾了EMPA-REG研究结果，又为我们整理了后续其他相关研究，为临床医护人员更深入了解钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）提供了帮助。

地位攀升，SGLT2i心-肾-代谢均获益


2020年，SGLT2i在各大指南中的地位有所提高。CDS大会上，时立新教授便带我们探索了这背后的原因。
时立新教授现场汇报图
SGLT2i是一种非胰岛素依赖的降糖药物，具有改善β细胞功能、减轻体重、全程适用、广泛联合、安全性佳等多重优势，通过减少肾脏对葡萄糖的重吸收，增加尿糖排泄直接改善高血糖1。
现在，SGLT2i在各大指南中有着较高的地位。结合2020ADA指南与此次公布的2020中国2型糖尿病（T2DM）防治指南更新要点，对T2DM合并动脉硬化性心血管疾病（ASCVD）、高ASCVD风险患者，无需考虑基线糖化血红蛋白（HbA1c）或个体化HbA1c目标，应联合具有心肾获益证据的胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP‑1RA）或SGLT2i；在伴确诊的心衰（HF）或慢性肾病（CKD）患者中，二甲双胍治疗后无论HbA1c是否达标，都推荐联合SGLT2i。
SGLT2i地位的提升也是得益于人们对T2DM治疗重点的转变。随着对糖尿病研究的深入，人们逐渐发现机体的心脏、肾脏、代谢系统（CRM）相互关联，任一系统损伤都会影响另一系统的正常功能2-4。因此，T2DM的治疗重点也发生了改变，从完全关注降糖指标，到综合管理，再到目前以心脏获益和肾脏结局为治疗关注点。
结合大量循证证据，我们得知，SGLT2i对T2DM患者CRM均可获益，且仅恩格列净显示全因死亡和心血管死亡获益。综合来看，在代谢方面，恩格列净全面降低血糖水平，同时还兼具减少皮下脂肪、降低体重、降低血压等获益；其次，在心血管方面，恩格列净降低3P-MACE（主要心血管不良事件）、心衰住院以及心血管死亡等风险；最后，在肾脏方面，恩格列净可以延缓CKD进展，并改善肾病的各项指标，如肾病新发或恶化风险、蛋白尿等5-10。

5年后再探EMPA-REG新启示

2015年公布结果的EMPA-REG OUTCOME研究是全球首项证实降糖药物可带来心肾保护作用的心血管结局研究（CVOT），奠定了恩格列净如今的地位。曲伸教授结合EMPA-REG研究事后分析，探讨其在恩格列净临床应用中的启示。
曲伸教授现场汇报图
EMPA-REG结果显示接受恩格列净治疗的T2DM患者3P-MACE事件发生风险降低14%、心血管（CV）死亡风险降低38%、全因死亡风险降低32%、心衰住院（HHF）发生风险降低35%，肾病新发或恶化发生风险降低39%。表明恩格列净可全面改善T2DM患者的心肾结局5，9。但是，该研究并未探究显著获益的时间。
2020 美国糖尿病协会ADA年会上公布的一项EMPA-REG OUTCOME研究事后分析表示，恩格列净治疗第17天即可显著降低心衰住院风险，第59天首次出现CV死亡风险显著降低，第27天即可显著降低HHF或CV死亡风险，且获益贯穿治疗全程11。此外，另有分析显示：相比安慰剂，恩格列净治疗可延长患者预期寿命达4.5年12。
恩格列净治疗第17天即可显著降低HHF风险
恩格列净治疗第59天首次出现CV死亡风险显著降低
此外，有事后分析表明恩格列净的心肾获益独立于血糖的降低， HF风险，以及尿酸的降低，且同样适用于亚洲人，再次对恩格列净给予肯定，也为恩格列净提供了更详细、全面的循证证据。

真实世界研究怎么说

EMPA-REG研究之后，EMPRISE这一真实世界研究又对其做出了补充，对恩格列净的临床应用有重要意义。苏青教授就对这项研究进行了深度解读。
苏青教授现场汇报图
该研究于2016年启动，是一项在亚洲、欧洲和美国进行的非干预性研究，通过提供常规治疗中可比较的有效性、安全性、医疗资源利用和治疗费用数据，补充EMPA-REG研究的结果，既探索了恩格列净在更广泛定义的人群中的心肾安全性和获益，也回答了EMPA-REG未设计解决的问题，例如对医疗资源利用和治疗费用的影响13。
在真实世界人群中，EMPRISE囊括了合并和不合并CVD的T2DM患者，美国3年中期数据显示，与二肽基肽酶4抑制剂（DPP-4i）相比，使用恩格列净可降低首次心衰住院风险，减少心衰住院和随后恶化的心衰以及30天和90天内住院或死亡的风险，并降低全因死亡风险；与GLP-1 RA相比，接受恩格列净治疗的患者HHF风险降低且动脉粥样硬化性CV事件风险相似。
与DPP-4i相比，使用恩格列净可降低全因死亡风险，符合EMPA-REG结果
恩格列净与GLP-1 RA相比，HHF风险更低
亚洲3年中期数据显示，与DPP-4i相比，恩格列净在合并或不合并CVD的T2DM患者中均能降低心衰住院风险、全因死亡风险、及终末期肾病风险14，提示恩格列净在临床研究中显示的心肾获益可以转化至更广泛的T2DM患者的常规临床实践。
随机对照研究为指南推荐提供证据，真实世界研究检验指南推荐的可实践性，进而使治疗策略逐步完善，最终优化治疗，回归临床实践。因此可以说，从EMPA-REG OUTCOME到EMPRISE，丰富了恩格列净的循证医学证据。
小  结
心-肾-代谢共病目前已成为糖尿病患者的主流形式，这三者的叠加效应还会带给患者更多的不良预后。从5年前EMPA-REG OUTCOME研究结果公布至今，大量研究表明新型降糖药恩格列净在降低血糖的同时，还能帮助实现心-肾-代谢上的获益，由此开启了T2DM治疗的新时代。而近年来，大量EMPA-REG事后分析表明，恩格列净治疗的心血管获益是“获益早”并且“摸得着”的，恩格列净治疗第17天显著降低HHF风险，第59天显著降低CV死亡风险，还可以延长患者寿命长达4.5年。并且，真实世界研究EMPRISE也提示恩格列净在EMPA-REG中显示的心肾获益可以转化至更广泛的T2DM患者的常规临床实践，为我国T2DM合并心肾疾病患者选择适合的降糖药物提供了更优的选择。
参考文献

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  12. Kim DJ, et al. IDF. 2019; poster P-0617.

  13. Patorno E, et al. Circulation. 2019;139(25):2822-2830.

审批编号：MPR-CN-101033

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