J Hepatol：CD40介导的免疫细胞激活增强小鼠肝内胆管癌对抗PD1的反应

由于典型的晚期临床表现和对当前治疗的不良反应，胆管癌的预后非常差。虽然这些肿瘤通常表达PD-1和PD-L1，但对免疫检查点抑制剂的反应很差。使用CD40激动剂刺激抗原呈递细胞，包括巨噬细胞和树突细胞，可以改善对免疫检查点抑制剂（ICIs）的反应。

来自美国国立卫生研究院国家癌症研究中心的Diggs等采用CD40激动抗体、抗PD-1和抗CD40/PD-1的组合治疗C57BL/6小鼠。比较了皮下、原位和两种基于质粒的鼠肝内胆管细胞癌(iCCA)模型的治疗反应。小鼠每周用IgG对照、CD40激动剂、抗PD-1或抗CD40/PD-1治疗4周。评估肿瘤负荷。对淋巴细胞和骨髓细胞群进行流式细胞分析，包括活化状态。使用树突细胞敲除小鼠、巨噬细胞、CD4⁺和CD8⁺T细胞耗竭，鉴定了效应细胞。抗CD40/PD-1与化疗(Gem/Cis)结合，以测试改善的治疗效果。

在所有4种模型中，单独抗PD-1的效果最低。

小鼠对CD40激动剂单一疗法表现出中度反应。

抗CD40/PD-1联合治疗可显著降低肿瘤负担。

流式细胞术显示，在用抗CD40/PD-1治疗的荷瘤小鼠的肿瘤和非肿瘤肝组织中，CD4⁺和CD8⁺ T细胞、NK细胞和髓样细胞的数量和活化增加。巨噬细胞、树突细胞、CD4+和CD8+ T细胞耗竭实验都证明了治疗效果的消失。

与单独使用Gem/Cis相比，将抗CD40/PD-1与Gem/Cis联合使用可显著提高生存率。

研究表明，CD40介导的肝内胆管细胞癌（iCCA）中巨噬细胞和树突状细胞的激活显著增强了对抗PD-1治疗的反应，该方案可以提高一线化疗的疗效。

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摘译自：Diggs LP, Ruf B, Ma C, Heinrich B, et al. CD40-mediated immune cell activation enhances response to anti-PD1 in murine intrahepatic cholangiocarcinoma[J]. J Hepatol, 2020.

吉林大学第一医院感染病中心肝病科

盛德倩 高普均 报道

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