【海外中医】强化抗炎祛痛的针刺策略
5月22日
在针刺祛痛机制的认识中，有一个经常被忽视的方面，那就是针刺的抗炎作用。许多疼痛尤其是慢性疼痛的发生经常是软组织炎症的结果，它们在针刺治疗后的缓解都离不开患部炎症的消除。近年的研究已经证明，针刺祛痛效应不仅与内源性吗啡样镇痛物质的释放有关，也与针刺刺激或局部微创导致的炎症反射（inflammatory reflex）[1]包括其局部或全身释放的抗炎物质有密切关系。如何在针刺治疗过程中利用这些抗炎机制来选择相应对策，是提高针刺祛痛疗效的关键之一。
疼痛与炎症的关系
临床上常见的疼痛大致可以分为炎性（如急性或持续性组织损伤）、神经性（如神经病变）、癌性和内脏性疼痛。其实，外源或内生的任何疼痛刺激，最终会导致机体抵御受损的炎性反应，而炎症性反应本身又是造成疼痛的直接因素，可以说炎症反应是构成绝大多数疼痛的核心机制。
首先来看作为针刺治疗适应证的各种躯体性疼痛，比如坐骨神经痛，除了神经根压迫与缺血之外，炎症反应也是其中的一个原因。研究显示，在突出的椎间盘附近，可以发现大量的疼痛物质，如P物质、降钙素生成肽（cGRP）与磷脂酶A2等，故有人提出“化学性神经根炎”（chemical radiculitis）[2]的概念。这些疼痛物质使神经元敏感化，因而增强疼痛的感觉，同时又改变血管的通透性而导致血浆外漏、血管充血和神经内水肿。而类固醇止痛的作用机制正是减少炎症反应与疼痛物质的释放，如类固醇不仅可以抑制磷脂酶A2的作用，还可抑制C-纤维的传入信息，阻断侵害性冲动的输入而产生止痛效果[3]。
至于各种关节炎（骨关节炎或类风湿关节炎）、软组织炎症或损伤（肌腱炎、腱鞘炎、滑膜炎等），其疼痛与炎症的关系更是从病名便知，但是也有一些躯体性疼痛与炎症的关系经常被忽视。比如，一些软组织疼痛因为其局部经常有组织张力增加，经常被认为来源于某种结构失衡，从而把防治的注意力集中在改变其张力上。组织张力的增高确实可以导致局部疼痛，但其根本原因还是炎症。所以，如果不缓解炎症，张力的暂时释放或许有瞬时效果，但难以持久。
再来看内脏性疼痛。内脏性疼痛与炎症的关系较容易理解。一个例子是慢性前列腺炎相关疼痛，经常又称为慢性盆腔疼痛综合征（CPPS）。在一项研究[4]中，50例年龄22~49岁的CPPS患者前列腺液中白细胞介素8（IL-8）、白细胞介素10（IL-10）和肿瘤坏死因子α（TNF-α）的水平与疼痛程度的相关性被分析，观察到治疗前后IL-10水平和疼痛症状评分的等级呈正相关，而IL-8、TNF-α和疼痛症状无明显相关。该研究进一步观察到针刺能减轻CPPS相关疼痛，同时降低前列腺液中IL-8、IL-10和TNF-α的水平，由此认为，针刺是通过降低这些细胞因子水平而降低CPPS的疼痛症状的。在该研究中，电刺激也被合并应用，以提高针刺的祛痛效应。
另一方面，疼痛的缓解，也会加速炎症的消退。如在躯体软组织炎症导致疼痛的情况下，局部致炎物质也多是致痛因素（如P物质、前列腺素），当针刺祛痛效应（如内啡肽的释放）初显时，患者的局部肌肉活动度的限制可以明显消除（或有意让活动患部），局部血液循环的增加可以帮助清除积聚的致炎、致痛物质（乳酸、钾离子等），从而促进炎症的消退。所以疼痛与炎症之间也存在相互作用。
躯体疼痛与局部炎症的密切关系，还表现在阿是穴或敏化点的出现。疼痛性疾病发生时在体表特定部位或患部出现的压痛点（古人称为“阿是穴”，我们称为反映点[5]），是疾病过程中在体表出现的一种以炎性反应为主的病理生理学动态改变。其形成原理可用神经源性炎症（neurogenic inflammation）状态下局部的“沉默型”伤害性感受器激活来解释[6]。临床上随着炎症性疼痛的缓解，阿是穴或压痛点也会随之消失。一个典型的例子是急性阑尾炎经针刺治疗后，腹部麦氏点或腿部阑尾穴的压痛程度也明显减退。
炎症反射与神经免疫调节
针刺的抗炎作用已经在多种炎症性疾病，包括哮喘、鼻炎、炎症性肠病、类风湿关节炎、肱骨外上髁炎（网球肘）、复杂性区域疼痛综合征1型和血管炎中被研究与肯定。针刺的抗炎作用，可以从两方面来实现：一是针刺的感觉性刺激传入通过激发下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴、交感和副交感神经通路来调节免疫功能；二是针刺作为体表组织的一种微创刺激，诱导或强化机体自身的炎症反射来实现。
先来回顾一下炎症反射的细节。图1所示为免疫调节的一种迷走神经回路（immune-regulatory vagus nerve circuit）[7]：即一种由组织损伤导致的炎症反射，又称为神经性免疫调节回路（neural immune-regulatory circuit）。可以看到，迷走神经传入支向中枢报告外周局部细胞因子水平和炎症信息。这种信息在脑干中进行处理并产生传出信号，这些信号通过迷走神经传出纤维在腹腔神经节换元，激活肾上腺素能脾神经，其末梢释放去甲肾上腺素，作用于位于特异性胆碱乙酰转移体（β2AR），导致乙酰胆碱的释放，从而激活α7-烟碱乙酰胆碱受体（α7nAChR），对巨噬细胞细胞因子的产生起抑制作用。这个反射担负着对炎症反应自动限制的功效，使炎症反应被调节在一个狭窄的范围内，一旦其威胁得到适当处理，就立即终止。引起这种调节作用的机制有多种，包括抑制性的淋巴细胞、细胞因子和植物神经的作用。
图1 由组织损伤导致的炎症反射[7]
在人体内，迷走神经是主要的副交感神经，刺激它可以调节多种生理功能。如耳针胃、小肠穴或体针足三里、内关均可通过迷走神经刺激增加胃肠运动。而交感神经对免疫系统的影响有节前和节后纤维的区别。儿茶酚胺全身释放导致的交感节前纤维兴奋，与交感节后纤维兴奋在局部释放儿茶酚胺的作用有很大的区别。交感神经的许多局部作用是通过其节后神经与巨噬细胞的直接相互作用介导的（如在治疗炎症性疾病如关节炎时）；交感节后纤维的兴奋可以避免节前纤维兴奋的一些副作用（全身免疫抑制和机体对继发性感染的易感性）。
此外，过去经常把交感神经与迷走神经的功能看成是对立的，其实它们也可以是协同的。它们在抗炎过程中的作用就是一个例子。从图1就可以看到副交感迷走神经和交感神经在同一机制下顺序连接。迷走神经虽然不直接支配脾脏，但可以在腹腔神经节换元激活交感脾神经。脾神经末梢释放去甲肾上腺素，激活胆碱能T淋巴细胞，对巨噬细胞细胞因子的产生起抑制作用。这种“迷走神经和交感神经顺序连接”是植物神经系统在控制炎症和免疫方面的一种功能组织新模型[8]。它的认识有助于设计新的治疗策略，包括通过刺激不同的神经元网络输入针刺信息，影响炎症反射的神经调节。
微创抗炎的理念
微创，一个专门与外科及手术相连接的词语，这些年来已经被整合进中医外治法，如综合针刺、针刀、铍针等的中医微创学已经被提出，但它们微创抗炎的作用原理却很少被强调。
针刺可以通过不同的刺激途径镇痛，图2罗列了毫针刺入机体后的两大刺激（机械性刺激与局部微创）途径及其相应的生理机制[9]。以往对针刺镇痛的研究多集中在针刺机械性刺激激发的感觉性传入通路（发生在脊髓水平的闸门控制或各级中枢水平的疼痛控制通道，以及相关镇痛物质包括内源性吗啡样物质的释放），而不重视针刺的微创机制。其实，针刺微创诱发的炎症反射可强化炎症的自限作用，是针刺镇痛机制的一个核心部分。明确其细节，可以为选择不同刺激手段（针具、手法）、刺激参数等提供科学依据。
图2 针刺导致的两类刺激及相应机制[9]
针刺局部微创抗炎是通过神经免疫调节机制实现的。它包括肥大细胞的参与，直接或间接（通过轴突反射）激活Aδ-和C-纤维，导致各种炎症因子与抗炎因子的局部释放与集聚，包括腺苷酸、前列腺素、缓激肽、钾离子、组织胺、cGRP和P物质等，致使局部小血管扩张和血流量增加，诱发局部的炎症-抗炎反应。
2011年，在《自然·神经科学》刊登的小鼠实验证实，针刺可以诱导一种镇痛性神经调节剂——腺苷的分泌。由于针刺刺激造成的体表微创，可以使针刺局部组织释放腺苷，并形成腺苷酸，从而达到消除局部炎症、缓解疼痛的目的。针刺局部收集到的腺苷酸含量可以比正常水平增加24倍[10]。这项研究提示，对于躯体的抗炎镇痛机制来说，患部取穴十分重要。
局部组织的创伤，通常是炎症反应的一个重要原因，为什么针刺导致的微创反而具有抗炎作用呢？首先，局部组织微创导致的炎症反射是一种会自动限制炎症的过程。因为其损伤源（如针刺）在短暂刺激后立即移除，它诱发的炎症反应会迅速地消退，最初的微创也会迅速地被修复。但是，它所诱发的炎症反应十分有利于打破原先就存在于局部的“炎症-抗炎平衡态”，后者在慢性炎症性疾病经常存在。比如，一位慢性膝关节炎疼痛的患者，原先的致炎因子与抗炎因子之间好像处于平衡态，后者解决不了前者的问题，前者还经常（如机体免疫力下降的时候）复发。当在局部应用适当的针刺手段治疗时，局部微创诱发了新的炎症反射，而新增加的抗炎因子到达患部聚集时，针具却已经移除，它们便以局部原先存在的炎症灶作为攻击或修补对象，可以推测，这样的情况在针刺刺激患部时经常发生。当然，实际情况肯定要复杂得多。
以下笔者从可能导致不同程度微创抗炎的角度来考虑针刺刺激手段或方法的选择。
因为粗针比细针有较大的刺激面积，不仅对刺激靶点内的神经末梢或感受器有较大的刺激，而且有较大的局部微创，故其诱发的抗炎反应也必然较大。有研究者比较了3种粗细（直径分别为0.25、0.50、0.90 mm）毫针治疗慢性腰肌筋膜疼痛综合征患者3个月的疗效，观察到粗针（直径0.90 mm）疗效优于细针（直径0.50 mm）[11]。
与毫针比较，针刀前端平口带刃，具有切割作用。当应用带刃的针具或针刀在穴位上刺激时，可以导致比毫针较大的创伤。虽然从体表经常看不出来，因为针刀没有刀口，可以没有流血，甚至无痛感，但操作者的“手感”通常可以提示其区别。毫针刺激时发生“针下沉紧”或“局部肌搐动”（扎跳），同时患者会有酸胀感，又称为“得气”，它们经常是针刺取效的标志。而针刀呢？为了剥离或松解硬化粘连的软组织，当刀刃碰到刺激点硬结部位时，先会感到刀下有阻力感，做“切刺”手法突破硬结时会听到“卜擦”一声。它是局部组织纤维被切断所致。其实，不只应用针刀时有这种手下感觉，所有带刃的针具都是如此，比如铍针，甚至毫针针尖不圆利时也是这样。
有研究者将100例膝骨关节炎患者随机分为针刀组和对照组，每组50例，针刀组采用整体针刀松解治疗3次，每周1次，对照组采用关节腔内注射透明质酸钠，注射3次，每周1次。两组患者治疗前后检测各项指标，观察综合临床疗效、症状体征评分及血清IL-1、IL-6含量变化。结果观察到：针刀组50例，治愈20例，显效17例，有效8例，无效5例，总有效率为90%，显效率为74.0%；对照组50例，治愈9例，显效14例，有效14例，无效13例，总有效率为74.0%，显效率为46.0%，两组总有效率比较，针刀组优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），且针刀组3个月后有效率更明显。此外，两组患者治疗后血清IL-1、IL-6含量下降，与治疗前比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。提示全针刀松解治疗可降低膝骨关节炎患者血清IL-1、IL-6水平，综合临床疗效显著，明显优于对照组[12]。
也有研究者应用兔肩周炎模型，比较了针刀、电针治疗对一些炎症因子的影响。48只兔分成空白对照组、模型组、疼痛期针刀组、粘连期针刀组、疼痛期-粘连期针刀组以及电针组各8只。各治疗组在治疗后取血浆、肱二头肌、冈上肌和冈下肌，测定其5-HT、IL-1β、IL-10和前列腺素E2含量，并且与空白对照组、模型组的相应测试数据相比较。结果表明，对于不同时期的肩周炎，针刀治疗均可减少伤害性的炎症因子，增加保护因子，并良性调节某些免疫因子，以达到治疗目的。在其疼痛期治疗中，要优先考虑减轻疼痛和调节炎症反应。粘连期的治疗则主要是减少炎症。这两个时期（疼痛期和粘连期）的连续针刀干预或电针干预的效果均优于单一疼痛期或粘连期的针刀干预。然而，这两个时期的针刀干预与电针干预之间相比无差异[13]。因为该研究中电针的效果不亚于针刀，提示电针也可替代针刀。
在表1中，笔者比较了各种针具的刺激特点。毫针的感觉性刺激可大可小（从-到+ + +），微创刺激最小（用+表示），基本上无局部切割作用（用-表示）。而针刀的这3类作用都较大（+号越多，作用越大）。
针刺导致的局部组织微创，不仅与针具有关，也与针刺手法有关。为了获取强烈针感，临床上有多种复式针刺手法。如在穴内作立体刺激的“捣针法”（子午捣臼法）就是一种有代表性的强刺激手法，它以捻转、提插为主，要求在一个穴位内进针分3层，退针分2层，即三进二退；在每一层次内还要提插捻转371次，每次重复3遍，共需提插捻转1113次。如此频繁的捻转与提插，被称为“针转千遭，其病自消”[5]。显然，它导致的局部组织微创肯定不小。
针感强与微创大可以是一致的，也可以是不一致的。如应用浮针在皮下组织“扫散”时，因为皮下组织缺乏机械感受器，针感可以甚微或缺失，但微创程度依然可以很大。而在肌肉丰满部位用毫针针刺，如果击中肌梭，得气针感可以很强，但因为针体移动少，微创可以微小。必须注意的是，局部微创的程度并非越大越好。虽然较大的微创会诱发较强的抗炎反应，但也会加重疼痛（炎症）症状，这是一些患者微创刺激后疼痛症状加剧的主要原因。总之，如果微创诱发的抗炎反应不足与微创炎症抗衡的话，反而对治疗不利。但过大的微创有可能形成新的疤痕，导致疼痛复发。故微创刺激程度应该有个限制。所以，掌握好感觉性刺激与微创性刺激两者之间的关系，显得十分重要。针刺感觉太强，患者在刺激期间就受不了，而微创刺激过强，刺激停止以后（如第2天）受不了。
针刺抗炎祛痛的其他对策
根据炎症反射的神经调控机制，在临床上，还可以采取一系列策略促进抗炎来提高针刺祛痛效应。
刺激靶点的选择
由于反映点的敏感性比一般穴位高，刺激反映点的针感及其反射效应要比刺激一般穴位时强得多，故其通过HPA轴诱发的全身性抗炎作用乃至祛痛疗效也明显提高。但要注意它们导致局部组织“微创”的程度与针感并不一致。如当反映点中心被击中时，即使刺激很轻就可以有很强的针感，但“微创”可以很小；而在非反映点的一般穴位上针刺时，只有刺激较强时（如应用捣针法）才有较强的针感，此时对局部组织的“微创”已经较大，容易在针刺治疗后局部遗留一定程度的不适感。
另一方面，反映点的形成经常表达为“穴位敏化”，它本身就是疾病导致的神经源性炎症的结果，故与患部病灶有“短路”联系，在这些反映点实施针刺刺激，不仅可以缓解其本身的神经源性炎症，使其阳性表现（压痛、局部组织张力增高、形态变化与皮温升高等）消退，而且可以促进与其相联系的躯体、内脏或中枢病灶炎症的自限。大量临床实践已经证明，在反映点上反复针刺可以使它们的敏化现象恢复正常。而且，反映点压痛的消长，经常与患部炎症症状的消长相一致。当然，并非只有刺激局部反映点或阿是穴才有抗炎反应。许多重要经穴（如足三里、三阴交）均已经证明具有全身性的抗炎作用。例如，电针足三里可减轻C3H/HEJ小鼠斑秃模型的头皮炎症反应[14]。
从刺激交感节后纤维比交感节前纤维更有利于实现局部抗炎作用出发，选取位于脊柱两侧的华佗夹脊穴，也是可取的，因为它们靠近交感神经链，可直接刺激交感节后纤维。还可选择躯体疼痛局部（尤其通过刺络放血对血管壁交感神经末梢的直接刺激，诱发同节段的交感反应），而避免在四肢末梢非节段性部位的强烈刺激（那会导致全身性的交感反应[15]）。
应用电刺激
近十几年来，电针治疗持续性组织损伤（炎症）、神经损伤（神经病变）、癌症和内脏疼痛的临床研究日益增多。这些研究表明，电针通过外周、脊髓和脊髓上中枢机制激活多种生物活性化学物质来阻断疼痛。它们包括吗啡样物质、大麻素等。它能使外周伤害感受器脱敏，减少外周和脊髓中的促炎细胞因子等。
一些研究表明，手法针刺和电针都可以对白细胞及其相关细胞因子产生显著的影响。然而，在胶原诱导的关节炎和炎症的受试者中，与手法针刺比较，电针在减少促炎细胞因子IL-6、IFN-γ和TNF-α方面更有效[16]。在2011年的一项随机对照临床研究中，63例类风湿关节炎患者被分为两组，一组接受电针治疗，另一组接受非电针治疗。在疼痛相关点（阿是穴）和阳经上选择针刺穴位。患者每隔1 d进行治疗，每个疗程共10次。每位患者接受3个疗程的治疗。研究结论是：电针能有效降低外周血和关节滑膜中TNF-α和血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的含量，改善类风湿关节炎发生发展的内部环境，从而提高临床疗效[17]。
电针的镇痛机制与电刺激频率有明显关系，以往的研究表明低频（2 Hz）电刺激能诱发脑啡肽与内啡肽升高，而高频（100 Hz）电刺激能诱发强啡肽升高[15]。最新的研究提示不同频率的电针刺激对于正常人与具有慢性炎症的患者有不同的影响，或者说电针在健康状态下激活神经系统的效应与疼痛情况下是不同的。如在健康未受损对照大鼠中，电针环跳穴在低频（<10 Hz）时通过m阿片受体和d阿片受体，在高频（>100 Hz）时通过k阿片受体阻断伤害性感受；但在损伤大鼠（用足底注射完全弗氏佐剂治疗）中，低频和高频电针环跳穴均可阻断m阿片受体和d阿片受体的伤害性感受，但不能阻止k阿片受体的伤害性感受。因此提出：持续性炎症或疼痛可能会降低 k阿片受体在高频电针中的作用。此外，在该模型中，阈下剂量吗啡（2.5 mg/kg）可增加低频（10 Hz）电针诱导的镇痛，但在高频（100 Hz）下无协同作用[18]。这些结果提示，应用低频（<10 Hz）电刺激比高频（>100 Hz）能更有效地抑制炎性疼痛，或者说，对于慢性炎症性疼痛和神经病理性疼痛患者，最好是应用低频而不是高频电刺激。对于同时应用吗啡的患者，也是应用低频电刺激才有协同作用。
低频与高频电刺激抗炎镇痛的结果之所以有区别，还可能与它们对交感神经的不同兴奋作用有关。有研究发现，交感神经刺激是诱导局部还是诱导全身儿茶酚胺的分泌，取决于电刺激频率：高频电针可激活支配肾上腺髓质的节前神经来诱导全身儿茶酚胺分泌，而低频电针似乎激活了节后交感神经，诱导神经源性去甲肾上腺素的局部释放[19]，故具有更好的炎症抑制作用。
耳甲区迷走神经刺激
应用耳针祛痛或麻醉，已经有大量临床研究。其实，耳针的祛痛作用除与促进内源性吗啡样物质释放（阿片样机制）有关外，还与刺激迷走神经抗炎的胆碱能毒蕈碱机制有关。一项研究在麻醉下注射一种刺激物诱发大鼠的炎症和水肿，然后应用电针于耳穴，观察到该炎症反应明显减轻。当用甲基阿托品阻断外周毒蕈碱受体时，耳针的镇痛和抗水肿作用消失。而应用阿片受体阻滞剂纳洛酮则对电针的抗炎作用没有产生拮抗。由此认识到在耳针的抗炎机制中，胆碱能毒蕈碱机制比阿片途径发挥更显著的作用[20]。
耳针的抗炎作用离不开刺激耳甲区（耳甲腔与耳甲艇）分布的迷走神经耳支。已从电生理学和形态学两方面证实，刺激耳甲区可以激活迷走神经耳支[15]。以往的研究多关注迷走神经通过传出性外周通路调控内脏炎症，2017年的一项研究[21]则报道了迷走神经传入改善关节炎症的一种新的神经通路：迷走神经传入首先激活脑内的两个交感兴奋区——下丘脑室旁核（PVN）和蓝斑（LC）。它们作为炎症处理中枢，再通过兴奋交感神经纤维来增加关节滑膜的去甲肾上腺素释放水平，从而减少关节炎症。该实验观察到，蓝斑的完整性，是迷走神经控制关节炎症的关键。如果一侧蓝斑受损，其同侧的关节炎症不能再被传入性迷走神经刺激所抑制。该实验为临床如何应用耳针抗炎祛痛及选择刺激靶点提供了思路。
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